Drugs in Pregnancy and Lactation: Tenth Edition

HYDROKSYZYNA

Przeciwhistaminowy

ZALECENIE DOTYCZĄCE CIĄŻY: Dane z badań na ludziach sugerują niskie ryzyko

ZALECENIE DOTYCZĄCE KARMIENIA PIERSIĄ: No Human Data-Probably Compatible

PREGNANCY SUMMARY

W badaniach na zwierzętach duże dawki hydroksyzyny były związane z toksycznością rozwojową (anomalie strukturalne i zgony), ale dane dotyczące ludzi sugerują małe ryzyko. Chociaż w jednym z badań obserwacyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko rozszczepu jamy ustnej, wady tej nie zaobserwowano w innych badaniach. U dwóch noworodków narażonych na działanie leku w okresie okołoporodowym odnotowano odstawienie leku lub napady drgawkowe.

Podsumowanie ryzyka dla płodu

Hydroksyzyna należy do tej samej klasy związków co buklizyna, cyklizyna i meklizyna. Lek ten jest teratogenny u myszy i szczurów, ale nie u królików, w dużych dawkach (1-5). Jedno z doniesień sugerowało, że w teratogenności hydroksyzyny pośredniczył metabolit (norchlorocyklina), który był wspólny dla czterech leków przeciwhistaminowych (hydroksyzyny, bukliziny, mekliziny i chlorocykliny) (3). Hydroksyzyna w dużych dawkach (6-12 mg/kg/dobę) powodowała poronienia u małp rezusów (6). Producent uważa hydroksyzynę za przeciwwskazaną we wczesnej ciąży ze względu na brak danych klinicznych (1, 2).

Nie wiadomo, czy hydroksyzyna przenika przez ludzkie łożysko. Masa cząsteczkowa wolnej zasady (około 376) sugeruje, że lek będzie przenikał do zarodka i płodu.

W grupie 100 pacjentek leczonych w I trymestrze doustną hydroksyzyną (50 mg/dobę) z powodu nudności i wymiotów nie stwierdzono istotnej różnicy w porównaniu z nieleczonymi kontrolami w zakresie utraty płodu lub anomalii (7). Kobieta leczona hydroksyzyną w dawce 60 mg/dobę podczas 3. trymestru urodziła normalne dziecko (8).

The Collaborative Perinatal Project monitorował 50 282 pary matka-dziecko, z których 50 miało ekspozycję na hydroksyzynę w 1. trymestrze (9, s. 335-337, 341). W przypadku stosowania kiedykolwiek w czasie ciąży, 187 ekspozycji zostały zarejestrowane (9, str. 438). Na podstawie pięciu zniekształconych dzieci stwierdzono możliwy związek między stosowaniem w 1. trymestrze a wadami wrodzonymi.

W badaniu nadzorczym odbiorców Michigan Medicaid obejmującym 229 101 zakończonych ciąż, przeprowadzonym w latach 1985-1992, 828 noworodków było narażonych na hydroksyzynę w 1. trymestrze (F. Rosa, komunikacja osobista, FDA, 1993). Zaobserwowano w sumie 48 (5,8%) poważnych wad wrodzonych (42 spodziewane). Szczegółowe dane były dostępne dla sześciu kategorii wad, w tym (obserwowanych/oczekiwanych) 9/8 wad układu krążenia, 1/0,4 rozszczepu kręgosłupa, 0/2 polidaktylii, 2/1 wad redukcji kończyn, 0/2 niedorozwoju kończyn oraz 3/1 rozszczepów jamy ustnej. Tylko w przypadku tej ostatniej wady istnieje sugestia możliwego związku, ale inne czynniki, w tym choroba matki, jednoczesne stosowanie leków i przypadek, mogą być zaangażowane.

Zgłaszano przypadki odstawienia leku u noworodka narażonego na hydroksyzynę w dawce 600 mg/dobę przez cały okres ciąży (10). Matka, która była leczona z powodu ciężkiej egzemy i astmy, była również leczona fenobarbitalem, 240 mg/dobę przez 4 dni, a następnie 60 mg/dobę, z powodu łagodnego stanu przedrzucawkowego w okresie 3 tygodni przed porodem. Objawy u noworodka, niektóre rozpoczynające się 15 minut po urodzeniu, składały się z krzykliwego płaczu, roztrzęsienia z klonicznymi ruchami kończyn górnych, drażliwości i słabego karmienia. Przypuszczalne odstawienie leku utrzymywało się przez około 4 tygodnie i ostatecznie ustąpiło całkowicie po 2 tygodniach leczenia fenobarbitalem i metskopolaminą. Niemowlę miało się dobrze w wieku 9 miesięcy. Chociaż nie można było wykluczyć odstawienia fenobarbitalu, a odstawienie u noworodka jest dobrze znanym powikłaniem stosowania fenobarbitalu w ciąży, autor stwierdził, że objawy u niemowlęcia były spowodowane głównie przez hydroksyzynę (10).

W raporcie z 1996 roku opisano stosowanie hydroksyzyny, droperidolu, difenhydraminy i metoklopramidu u 80 kobiet z hyperemesis gravidarum (11). Średni wiek ciążowy w momencie rozpoczęcia leczenia wynosił 10,9 tygodnia. Wszystkie kobiety otrzymywały około 200 mg/dobę hydroksyzyny w dawkach podzielonych przez okres do tygodnia po wypisie ze szpitala, a 12 (15%) wymagało drugiego kursu leczenia z powodu nawrotu objawów. Trzy z matek (wszystkie leczone w II trymestrze) urodziły potomstwo z wadami wrodzonymi: zespołem Polanda, alkoholowym zespołem płodowym oraz wodogłowiem i hipoplazją prawej półkuli mózgu. Tylko ta ostatnia anomalia jest potencjalnym efektem działania leku, ale za najbardziej prawdopodobną przyczynę uznano wystąpienie in utero naczyniowego wypadku płodowego lub zakażenia (11).

Badanie z 2001 roku, w którym zastosowano metodę leczenia podobną do powyższego badania, opisywało zastosowanie droperidolu i difenhydraminy u 28 kobiet hospitalizowanych z powodu hyperemesis gravidarum (12). Wyniki ciąż w grupie badanej porównano z kontrolą historyczną 54 kobiet, które otrzymywały konwencjonalną terapię przeciwwymiotną. Po wypisie ze szpitala stosowano doustnie metoklopramid i hydroksyzynę. Terapię rozpoczęto w grupie badanej i kontrolnej w średnim wieku ciążowym wynoszącym odpowiednio 9,9 i 11,1 tygodnia. Grupa badana wydawała się mieć cięższy przebieg choroby niż grupa kontrolna, co sugerowała większa średnia utrata masy ciała w stosunku do masy sprzed ciąży, 2,07 kg vs. 0,81 kg (ns), oraz nieco niższy poziom potasu w surowicy, 3,4 vs. 3,5 mmol/L (ns). W porównaniu z grupą kontrolną, grupa droperidolu miała krótszy czas hospitalizacji (3,53 vs. 2,82 dnia, p = 0,023), mniejszą liczbę ponownych przyjęć (38,9% vs. 14,3%, p = 0,025) i niższą średnią dzienną punktację nudności i wymiotów (obie p <0,001). Nie było statystycznych różnic w wynikach (badanie vs. kontrola) w zakresie poronień samoistnych (N = 0 vs. N = 2 ), poronień elektywnych (N = 3 vs. N = 3 ), punktacji Apgar w 1, 5 i 10 minucie, wieku przy urodzeniu (37,3 vs. 37,9 tygodnia) i masy urodzeniowej (3114 vs. 3347 g) (12). W grupie kontrolnej odnotowano jedną poważną wadę rozwojową o nieznanej przyczynie, akardię u trojaczków i jednego noworodka z wadą genetyczną (zespół Turnera). Wystąpiła również jedna niewyjaśniona poważna wada wrodzona w grupie droperydolu (obustronne wodonercze), a także dwie wady genetyczne (translokacja chromosomów 3 i 7; tyrozynemia) (12).

W prospektywnym badaniu kontrolowanym opublikowanym w 1997 r. oceniano ryzyko teratogenne hydroksyzyny i cetyryzyny (patrz również Cetyryzyna) w ciąży u ludzi (13). Zidentyfikowano łącznie 120 ciąż (dwa zestawy bliźniąt) narażonych na hydroksyzynę (N = 81) lub cetyryzynę (N = 39) podczas ciąży i porównano je ze 110 kontrolami. Grupa kontrolna była dopasowana pod względem wieku matki, palenia tytoniu i używania alkoholu. Leki zostały podjęte w 1 trymestrze w 53 (65%) przypadków hydroksyzyny i w 37 (95%) ekspozycji cetyryzyny dla różnych wskazań (np. nieżyt nosa, pokrzywka, pokrzywkowe grudki i blaszki pokrzywkowe w ciąży, uspokojenie i inne nieokreślone powody). W trzech grupach wystąpiło 14 poronień samoistnych (hydroksyzyna 3, cetyryzyna 6, kontrola 5) i 11 poronień indukowanych (hydroksyzyna 6, kontrola 5). Wśród żywych urodzeń nie stwierdzono statystycznych różnic między grupami pod względem masy urodzeniowej, wieku ciążowego przy porodzie, częstości wykonywania cięcia cesarskiego ani zaburzeń u noworodków. W grupie hydroksyzyny dwa z żywych urodzeń miały poważne wady rozwojowe: jedno z ubytkiem przegrody międzykomorowej i jedno ze złożoną wrodzoną wadą serca (również narażone na karbamazepinę). U trzeciego niemowlęcia, narażonego po organogenezie, również stwierdzono ubytek przegrody międzykomorowej. Drobne nieprawidłowości zaobserwowano u czterech niemowląt narażonych na hydroksyzynę: po jednym przypadku wodogłowia, przepukliny pachwinowej, niedoczynności tarczycy (matka przyjmowała również propylotiouracyl) i zeza. U żywo urodzonych niemowląt narażonych na cetyryzynę w okresie organogenezy zaobserwowano dwie niewielkie anomalie: u jednego przypadku nerki pozamacicznej i u jednego przypadku niezstąpionych jąder. W tej grupie nie zaobserwowano poważniejszych nieprawidłowości. W grupie kontrolnej nie obserwowano poważnych wad rozwojowych, ale u pięciu niemowląt występowały drobne wady (zwichnięte biodro, niedobór hormonu wzrostu, krótkie wędzidełko językowe i dwie nieokreślone wady). Statystycznie, nie było różnic pomiędzy grupami w wynikach (13).

W artykule z 1997 roku porównano opublikowane wyniki ciąż, pod względem wad wrodzonych, różnych leków przeciwhistaminowych pierwszej i drugiej generacji (14). W oparciu o 995 żywo urodzonych noworodków narażonych na hydroksyzynę, względne ryzyko wystąpienia jakiejkolwiek wady wrodzonej wynosiło od 1,2 (95% przedział ufności 0,4-0,9) do 3,4 (95% CI 1,6-17,9). Na podstawie analizy opublikowanych doniesień autorzy doszli do wniosku, że w ciąży doustnym lekiem przeciwhistaminowym z wyboru jest chlorfeniramina, a w przypadku konieczności zastosowania leku przeciwhistaminowego pozajelitowego należy stosować difenhydraminę (14).

Zdarzenie kazuistyczne z 2005 roku opisuje drgawki u noworodka narażonego na hydroksyzynę w późnym okresie ciąży (15). 36-letnia matka zaczęła przyjmować hydroksyzynę w dawce 150 mg/dobę z powodu lęku w 35 tygodniu ciąży. Cztery tygodnie później, w wyniku planowego cięcia cesarskiego, urodził się noworodek płci męskiej o masie ciała 4,120 kg, z punktacją w skali Apgar odpowiednio 9 i 10 po 1 i 5 minutach. Cztery godziny po urodzeniu u niemowlęcia wystąpiły kloniczne ruchy kończyn górnych, które rozprzestrzeniły się na całe ciało, a następnie napad toniczno-kloniczny trwający 4 minuty. Nie obserwowano dalszych napadów, a szeroko zakrojone badania nie wykazały przyczyny napadów. Stężenie hydroksyzyny w osoczu matki, 6 godzin po urodzeniu, wynosiło 7,3 ng/mL (stężenia terapeutyczne 50-90 ng/mL), podczas gdy u niemowlęcia stężenia w 6 i 24 godzinie życia wynosiły odpowiednio 7,4 i 2,3 ng/mL. W wieku 6 miesięcy niemowlę było zdrowe, z prawidłowymi wynikami badań neurorozwojowych (15).

Podczas porodu wykazano, że hydroksyzyna jest bezpieczna i skuteczna w łagodzeniu lęku (16,17). Nie zaobserwowano wpływu na postęp porodu ani na punktację Apgar u noworodków. W badaniu opublikowanym w 1978 r. dawka 75 mg IM podana podczas porodu spowodowała jednak statystycznie istotne zmniejszenie zmienności rytmu serca płodu (FHR) w 10 z 16 przypadków (18). Maksymalny wpływ na FHR obserwowano w ciągu 25 minut, po czym powrócił on do wartości prawidłowych. Podanie hydroksyzyny blisko porodu zmniejsza agregację płytek krwi u noworodka, ale znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane (19).

Podsumowanie karmienia piersią

Nie znaleziono doniesień opisujących stosowanie hydroksyzyny w okresie laktacji. Masa cząsteczkowa (około 448) jest na tyle mała, że należy spodziewać się wydalania do mleka matki. Ewentualny wpływ na niemowlę karmione piersią jest nieznany.

1.Informacje o produkcie. Vistaril. Pfizer, 1997.

2.Informacje o produkcie. Atarax. Pfizer, 1997.

3.King CTG, Howell J. Teratogenic effect of buclizine and hydroxyzine in the rat and chlorcyclizine in the mouse. Am J Obstet Gynecol 1966;95:109-11.

4.Posner HS, Darr A. Fetal edema from benzhydrylpiperazines as a possible cause of oral-facial malformations in rats. Toxicol Appl Pharmacol 1970;17:67-75.

5.Walker BE, Patterson A. Induction of cleft palate in mice by tranquilizers and barbiturates. Teratology 1974;10:159-64.

6.Steffek AJ, King CTG, Wilk AL. Abortive effects and comparative metabolism of chlorcyclizine in various mammalian species. Teratology 1968;1:399-406.

7.Erez S, Schifrin BS, Dirim O. Double-blind evaluation of hydroxyzine as an antiemetic in pregnancy. J Reprod Med 1971;7:57-9.

8.Romero R, Olsen TG, Chervenak FA, Hobbins JC. Pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy. A case report. J Reprod Med 1983;28:615-9.

9.Heinonen OP, Slone D, Shapiro S. Birth Defects and Drugs in Pregnancy. Littleton, MA: Publishing Sciences Group, 1977.

10.Prenner BM. Neonatal withdrawal syndrome associated with hydroxyzine hydrochloride. Am J Dis Child 1977;131:529-30.

11.Nageotte MP, Briggs GG, Towers CV, Asrat T. Droperidol and diphenhydramine in the management of hyperemesis gravidarum. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1801-6.

12.Turcotte V, Ferreira E, Duperron L. Utilité du dropéridol et de la diphenhydramine dans l’hyperemesis gravidarum. J Soc Obstet Gynaecol Can 2001;23:133-9.

13.Einarson A, Bailey B, Jung G, Spizzirri D, Baillie M, Koren G. Prospective controlled study of hydroxyzine and cetirizine in pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:183-6.

14.Schatz M, Petitti D. Antihistamines and pregnancy. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78:157-9.

15.Serreau R, Komiha M, Blanc F, Guillot F, Jacqz-Aigrain E. Neonatal seizures associated with maternal hydroxyzine in late pregnancy. Reprod Toxicol 2005;20:573-4.

16.Zsigmond EK, Patterson RL. Double-blind evaluation of hydroxyzine hydrochloride in obstetric anesthesia. Anesth Analg (Cleve) 1967;46:275-80.

17.Amato G, Corsini D, Pelliccia E. Personal experience with a combination of Althesin and Atarax in caesarean section. Minerva Anesteriol 1980;46:671-4.

18.Petrie RH, Yeh S-Y, Murata Y, Paul RH, Hon EH, Barron BA, Johnson RJ. The effects of drugs on fetal heart rate variability. Am J Obstet Gynecol 1978;130:294-9.

19.Whaun JM, Smith GR, Sochor VA. Effect of prenatal drug administration on maternal and neonatal platelet aggregation and PF4 release. Haemostasis 1980;9:226-37.

19.Whaun JM, Smith GR, Sochor VA.