Guz na migdałku mężczyzny był wielkości jajka; wybrzuszał się z jego szyi i zasłaniał tak dużą część gardła, że ledwo mógł przełykać. Wycieńczony i słaby, nikt nie dawał nadziei, że przeżyje. Celowe wstrzyknięcie mu bakterii, które spowodowałyby powstanie pęcherzy na jego skórze i wzrost temperatury, mogło więc brzmieć jak okrutna forma tortur. Ale William Coley, chirurg dzierżący strzykawkę, miał nadzieję, że okaże się to dla niego zbawieniem. Rzeczywiście, w miesiącach następujących po zastrzyku w maju 1891 roku, guz pacjenta zaczął się rozpadać, a w październiku już go nie było.1 Mężczyzna żył jeszcze osiem lat, zanim rak nawrócił i ostatecznie go zabił.

Były to jedne z pierwszych dowodów na to, że stymulowanie układu odpornościowego – w tym przypadku poprzez wywołanie infekcji – może spowodować cofnięcie się nowotworu. W następnych latach Coley udoskonalił swoją technikę i twierdził, że wyleczył wielu innych pacjentów, choć inni mieli trudności z powtórzeniem jego wyników, a po jego śmierci w 1936 roku toksyny Coleya zostały stopniowo zapomniane. Dziś jednak pomysł okiełznania układu odpornościowego w walce z rakiem jest znowu bardzo popularny. Seria udanych prób z wykorzystaniem leków opartych na układach odpornościowych, zwanych blokerami lub inhibitorami punktów kontrolnych – nie wspominając o wyleczeniu byłego prezydenta USA Jimmy’ego Cartera z czerniaka – spowodowała gwałtowny wzrost inwestycji firm farmaceutycznych w tej dziedzinie. Immunoterapia stanowi również sedno niedawno rozpoczętej w USA inicjatywy „Cancer MoonShot”, której celem jest znalezienie opartego na szczepionce leku na raka do 2020 roku.

Wróg zmieniający kształt

Czy taka ekscytacja jest uzasadniona? Historia mówi nam, że rak to zmiennokształtny wróg, a terapie molekularne – wcześniej reklamowane jako srebrna kula na raka – okazały się mniej skuteczne, niż wielu początkowo miało nadzieję. Istnieje jednak kilka powodów, by sądzić, że terapie oparte na immunologii mogą okazać się lepsze. Pierwszym z nich jest pamięć immunologiczna, która oznacza, że gdy komórki układu odpornościowego zaangażują się w walkę z nowotworem, powinny kontynuować tę walkę – nawet jeśli nowotwór zniknie, a następnie powróci w późniejszym czasie. Układ odpornościowy jest również w stanie przystosować się do zmian w swoich wrogach poprzez takie zjawiska jak rozprzestrzenianie się epitopów, w którym komórki odpornościowe różnicują się, aby atakować wiele celów, jak również ten, od którego zaczęły. „Oznacza to, że nawet jeśli komórki nowotworowe ewoluują i pojawiają się subklony, może być możliwe, aby odpowiedź immunologiczna nadal je rozpoznawała” – mówi Peter Johnson, profesor onkologii medycznej na Uniwersytecie w Southampton i główny klinicysta Cancer Research UK. „Pojawienie się oporności stanowi problem dla terapii molekularnych.”

Nowoczesne zainteresowanie okiełznaniem układu odpornościowego narasta od lat 80. ubiegłego wieku, kiedy to eksperymenty na myszach wykazały, że można je uodpornić na rozwój określonego rodzaju nowotworu, jeśli komórki nowotworowe zostaną najpierw zmutowane poprzez wystawienie ich na działanie promieniowania lub substancji chemicznych.2 Wcześniej wielu naukowców zakładało, że komórki nowotworowe są zbyt podobne do naszych własnych komórek, aby układ odpornościowy mógł je rozpoznać. Jednym z głównych problemów wydaje się być przekształcenie tego wstępnego rozpoznania komórek nowotworowych w pełnowartościowy atak immunologiczny na nie.

Powstanie przeciwciał monoklonalnych

Poważnym punktem zwrotnym było opracowanie przeciwciał monoklonalnych, które mogą być hodowane przeciwko interesującemu nas białku, a następnie produkowane w dużych ilościach. Jednym z pierwszych przeciwciał monoklonalnych, które stały się dostępne, był rytuksymab, który wiąże się z cząsteczką zwaną CD20 na powierzchni komórek odpornościowych zwanych komórkami B i niszczy je. Ponieważ dysfunkcyjne komórki B są przyczyną wielu chłoniaków i białaczek, jest to doskonały sposób na usunięcie ich z organizmu. „Od momentu wprowadzenia rytuksymabu do powszechnego leczenia chłoniaków obserwujemy spadek śmiertelności” – mówi Johnson. Wkrótce pojawiły się inne przeciwciała monoklonalne stosowane w leczeniu różnych nowotworów, w tym trastuzumab (Herceptin) i bevacizumab (Avastin). Jednak naprawdę dużą zmianą w tej dziedzinie – i tą, która obecnie wywołuje całe podniecenie – było zastosowanie przeciwciał do zwalczania nie samych komórek nowotworowych, ale własnych procesów kontrolnych układu odpornościowego.

Wyłączanie hamulców

Z powodu swojej niszczycielskiej mocy układ odpornościowy rozwinął cały repertuar procesów regulacyjnych, aby zapewnić, że jego pełna moc zostanie uwolniona tylko w odpowiednich okolicznościach. „To trochę jak prowadzenie samochodu z jedną nogą na pedale gazu i jedną na hamulcu w tym samym czasie; istnieją wszystkie te kontrole i równowagi, które oznaczają, że odpowiedź immunologiczna może się zwiększać lub zmniejszać w kontrolowany sposób” – mówi dr John Maher, starszy wykładowca kliniczny w dziedzinie immunologii w King’s College London.

Wiele z tych interakcji przybiera formę molekularnych uścisków dłoni między białkami na powierzchniach różnych komórek odpornościowych – a nawet na samym guzie. Na przykład limfocyty T posiadają na swojej powierzchni białko o nazwie PD-1, które wchodzi w interakcję z innym białkiem, które niektóre komórki nowotworowe produkują w dużych ilościach, o nazwie PD-L1. Kiedy dochodzi do tego uścisku dłoni, na komórki T działa hamulec, zachęcając je do wstrzymania ognia, a nie atakowania guza.

Pembrolizumab – lek, któremu Jimmy Carter przypisuje wyleczenie z czerniaka – jest określany jako bloker punktów kontrolnych. Wiąże się z PD-1 i blokuje go, skutecznie pozbawiając limfocyty T hamulców i umożliwiając im skuteczną odpowiedź przeciwnowotworową.

Nieco w tyle za blokerami punktów kontrolnych pod względem rozwoju pozostają przeciwciała zaprojektowane do włączania specyficznych odpowiedzi immunologicznych, takich jak te, które celują w CD40 na komórkach prezentujących antygen (APC). APC są odpowiedzialne za wskazywanie limfocytom T konkretnych białek (zwanych antygenami), przeciwko którym powinny reagować, tym samym uruchamiając reakcje immunologiczne; przeciwciała, które wiążą się z CD40, wydają się aktywować APC.

Jednakże takie terapie oparte na przeciwciałach nie są panaceum. Weźmy na przykład blokery punktów kontrolnych: wydają się one najskuteczniejsze w przypadku nowotworów, które mają wysoki ładunek mutacji (tj. wiele zmian w DNA) – takich jak rak skóry lub płuc, które często powstają w wyniku uszkodzenia przez promieniowanie UV lub czynniki rakotwórcze – ale nawet wtedy tylko około 20-30% ludzi reaguje na nie. „Smutna rzeczywistość jest taka, że blokery punktów kontrolnych nie działają u większości pacjentów, dlatego wciąż istnieje ogromne niezaspokojone zapotrzebowanie na dodatkowe metody” – mówi Maher.

Połączona odpowiedź

Jedno z takich podejść polega na fundamentalnym przeprojektowaniu komórek T. Raz wprawione w ruch limfocyty T są bardzo skutecznymi zabójcami raka, ale nowotwory wyewoluowały wiele sposobów, aby się przed nimi ukryć. Przeciwciała, z drugiej strony, są niezwykle dobre w lokalizowaniu guzów, ale nie tak dobre w ich niszczeniu. Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) to hybryda tych dwóch typów komórek: Komórki T, które badacze wyodrębnili z krwi pacjenta i wyposażyli w instrukcje genetyczne, aby oprócz swojego zwykłego receptora komórek T wytwarzały również przeciwciała polujące na raka. Niektóre z nich zawierają również dodatkowe elementy sygnalizacyjne, które wzmacniają odpowiedź komórki T po jej związaniu się z celem. Komórki CAR T są następnie wstrzykiwane pacjentowi i pozostawiane, aby wykonywały swoją pracę.

Wybór właściwego celu molekularnego jest kluczowy: jeśli go źle wybierzemy, komórki T zaczną atakować zdrowe tkanki. Jednak znalezienie celów, które ulegają ekspresji tylko w komórkach nowotworowych jest trudne, ponieważ komórki nowotworowe pochodzą z naszych własnych tkanek. Największy sukces odniosły jak dotąd komórki CAR T zaprojektowane tak, by rozpoznawały cząsteczkę o nazwie CD19, która występuje zarówno na złośliwych, jak i zdrowych komórkach B. Pilotażowe badanie przeprowadzone na trzech pacjentach z zaawansowaną przewlekłą białaczką limfoblastyczną, którym wstrzyknięto te komórki, wykazało, że rzeczywiście są one w stanie wyłapać i zniszczyć swoje cele – a także wytworzyć populację komórek pamięci, które mogłyby potencjalnie zniszczyć komórki nowotworowe, gdyby do nich powróciły.3 Jest jednak pewien haczyk: niszczą one również zdrowe komórki B. Nie jest to taki problem, ponieważ możemy odtworzyć ich główną funkcję, podając pacjentom terapię zastępczą przeciwciałami; nie byłoby to jednak takie proste w przypadku nowotworów, które wpływają na inne tkanki, takie jak wątroba czy mózg.

Ograniczenia celu

„Świętym Graalem dla komórek CAR T jest identyfikacja cząsteczek docelowych, które są wyrażone na znacznej części guzów lub białaczek, a nie mogą być wykryte na powierzchni zdrowych komórek”, mówi Maher. „Ale to jest bardzo, bardzo krótka lista”. Inną potencjalną przeszkodą, przed którą stają badacze opracowujący komórki CAR T, jest możliwość mutacji komórek nowotworowych, tak że nie wyrażają już one celu komórki T. Próbując temu przeciwdziałać, grupa Mahera opracowuje komórki T, które będą rozpoznawać całą grupę białek zwaną rodziną ErbB, która jest zaangażowana w wiele różnych nowotworów. „Jest to zbiór ośmiu różnych celów, co utrudnia nowotworowi usunięcie tylko jednego z nich” – mówi Maher. Białka ErbB są również produkowane przez zdrowe komórki, ale Maher stara się obejść ten problem, wstrzykując komórki T bezpośrednio do guza, a nie do krwi. Jego zespół prowadzi obecnie badania bezpieczeństwa na nieuleczalnie chorych pacjentach z nowotworem głowy i szyi. Nie ma wątpliwości, że komórki CAR T są niezwykle sprytnym sposobem manipulowania układem odpornościowym, ale to, czy kiedykolwiek staną się głównym nurtem terapii nowotworowej, jest już mniej pewne. „Obserwujemy ogromną skuteczność w ostrej białaczce limfoblastycznej, co wywołało ogromne podniecenie” – mówi Maher. „Jednak jest to bardzo toksyczne leczenie”.

Środki zapobiegawcze

Engineering komórek odpornościowych poszczególnych pacjentów jest również niezwykle pracochłonny, a przez to kosztowny. O wiele lepszym rozwiązaniem byłoby znalezienie sposobu na zapobieganie rozwojowi nowotworów w pierwszej kolejności. Po pierwsze, łatwiej jest skierować odpowiedź immunologiczną przeciwko nowotworowi, gdy jest on w początkowej fazie rozwoju, zanim rozrośnie się tkanka podporowa zwana zrębem, która w dużej mierze chroni go przed układem odpornościowym. „W miarę wzrostu guzy lite stawiają wokół siebie ogromny mur” – mówi Maher.

Jedna taka profilaktyczna szczepionka przeciwnowotworowa już istnieje. Szczepionka przeciwko HPV jest skierowana przeciwko białkom wirusa brodawczaka ludzkiego, który jest główną przyczyną raka szyjki macicy na świecie. Inne wirusy, w tym Epsteina-Barr i wirusowe zapalenie wątroby typu B, są również związane z niektórymi nowotworami, ale większość z nich rozwija się w wyniku mutacji genetycznych, co sprawia, że znalezienie celu szczepionki jest nieco trudniejsze. „Trudność polega na tym, że jeśli nie ma wirusa, nie ma nic obcego, co mógłby rozpoznać układ odpornościowy” – mówi profesor Roy Bicknell, szef Cancer Research UK Angiogenesis Group na Uniwersytecie w Birmingham.

Historia mówi nam, że rak to zmiennokształtny wróg, a terapie molekularne okazały się mniej skuteczne, niż wielu początkowo miało nadzieję

Jednym z podejść może być skupienie się na zmutowanych białkach, które napędzają wzrost komórek rakowych, takich jak białko KRAS, które występuje w 95% przypadków raka trzustki. Jednak takie białka często znajdują się w cytoplazmie komórek, a nie na ich powierzchni. Komórki odpornościowe nadal mogą na nie reagować, ale będzie to odpowiedź skierowana przeciwko małym fragmentom białka, a nie całemu organizmowi. Oznacza to ukierunkowanie na komórki T, a nie na wytwarzające przeciwciała komórki B, jak ma to miejsce w przypadku konwencjonalnych szczepionek. „Przeciwciała widzą tylko całe białko”, wyjaśnia profesor Elizabeth Jaffee, zastępca dyrektora Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa w Baltimore, USA.

Opracowuje ona prewencyjną szczepionkę przeciwnowotworową opartą na Listerii, bakterii, która rośnie i replikuje się wewnątrz ludzkich komórek, wykorzystując ją do dostarczania białek, takich jak zmutowany KRAS, do komórek prezentujących przeciwciała, które pokazują fragmenty białek limfocytom T. Tego rodzaju podejście może sprawdzić się w przypadku nowotworów. Tego rodzaju podejście może się sprawdzić w przypadku nowotworów, które są silnie związane z konkretną mutacją, takich jak rak trzustki. Jednak w przypadku wielu nowotworów o wiele trudniej jest odgadnąć, jaka to może być mutacja, więc mało prawdopodobne jest, aby udało się stworzyć uniwersalną szczepionkę przeciwnowotworową.

Atakowanie systemu wsparcia

Ale to może być jeszcze możliwe. Zamiast zgadywać, jakie mutacje mogą kiedyś pojawić się w organizmie i szczepić się przeciwko nim, Roy Bicknell koncentruje swoje wysiłki na czymś, czego wszystkie guzy lite potrzebują do wzrostu: na dopływie krwi. „Wiemy, że naczynia krwionośne w nowotworach różnią się strukturalnie i genetycznie od tych w zdrowych tkankach” – mówi. Na przykład, zidentyfikował on cztery białka, które ulegają wysokiej ekspresji w naczyniach krwionośnych guzów litych. Te same białka są również produkowane przez ludzkie embriony, kiedy po raz pierwszy tworzą system naczyniowy, ale nie wydają się być produkowane przez zdrowych dorosłych. „To potencjalnie oznacza, że możemy je zaatakować” – mówi Bicknell.

Jego zespół opracowuje komórki CAR T przeciwko jednemu z tych białek, zwanemu CLEC14a. Pracuje on również nad szczepionką prewencyjną, która mogłaby zniszczyć wszystkie naczynia krwionośne, w których zaczyna rosnąć młody guz, zatrzymując go tym samym w miejscu. Jak dotąd wykazano, że jest to możliwe u myszy.4 „Wykazaliśmy, że jeśli zaszczepimy myszy przeciwko naczyniom guza, uzyskamy silny efekt przeciwnowotworowy” – mówi Bicknell.

Prawdziwym wyzwaniem w przypadku tej i innych szczepionek zapobiegających nowotworom będzie udowodnienie, że działają one u ludzi. Rozwój większości nowotworów trwa dziesiątki lat; jeśli zaszczepilibyśmy teraz badanych, musielibyśmy czekać bardzo długo, by dowiedzieć się, czy szczepionka rzeczywiście zapobiegła jakiemukolwiek nowotworowi.

Wyzwanie księżycowe

Opisanie celu wyleczenia raka za pomocą układu odpornościowego jako „strzału w dziesiątkę” jest niedopowiedzeniem. Wyzwania są wielorakie, a jeśli kiedykolwiek odniesiemy sukces, to prawdopodobnie będzie on wynikiem połączenia kilku podejść – nie wszystkich immunologicznych – a nie jednego z nich. Ale William Coley miał rację co do jednego: pod wpływem odpowiedniego bodźca nasze ciała mają zdolność odrzucania raka. Musimy tylko poznać zawiłą sekwencję przycisków, które należy nacisnąć.

Ten artykuł został napisany przez Lindę Geddes w ramach raportu BSI „60 lat immunologii: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość”. Ten artykuł jest dostępny na licencji Creative Commons Attribution-NoDerivative Licence (CC BY-ND 4.0). Konieczne może być uzyskanie dodatkowych zezwoleń od właścicieli licencji na zdjęcia.