FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Ogólne
Propranolol jest nieselektywnym, blokującym receptory beta-adrenergiczne środkiem nieposiadającym innego działania na autonomiczny układ nerwowy. Konkuruje on w sposób szczególny z czynnikami stymulującymi receptory beta-adrenergiczne o dostępne miejsca receptorowe. Gdy dostęp do miejsc receptorów beta jest blokowany przez propranolol, odpowiedzi synchronotropowe, inotropowe i rozszerzające naczynia krwionośne na stymulację beta-adrenergiczną są proporcjonalnie zmniejszone. W dawkach większych niż wymagane do blokady receptorów beta, propranolol wywiera również akwinidynopodobne lub anestetyczne działanie błonowe, które wpływa na potencjał czynnościowy serca. Znaczenie działania błonowego w leczeniu arytmii jest niepewne.
Inderal LA nie powinien być traktowany jako prosty zamiennik konwencjonalnego propranololu w stosunku mg do mg, a osiągane stężenia we krwi nie odpowiadają (są mniejsze niż) stężenia uzyskiwane podczas podawania tej samej dawki dwa do czterech razy na dobę (patrz: DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA). Podczas zmiany na Inderal LA z konwencjonalnego propranololu należy rozważyć ewentualną potrzebę ponownego podania leku w górę, szczególnie w celu utrzymania skuteczności pod koniec przerwy w dawkowaniu. Jednak w większości przypadków klinicznych, takich jak nadciśnienie tętnicze lub dławica piersiowa, gdzie istnieje niewielka korelacja pomiędzy stężeniem leku w osoczu a efektem klinicznym, Inderal LA jest terapeutycznie równoważny tej samej dawce mg konwencjonalnego produktu Inderal, co oceniano na podstawie 24-godzinnego wpływu na ciśnienie krwi oraz 24-godzinnej reakcji na wysiłek fizyczny w zakresie częstości akcji serca, ciśnienia skurczowego i iloczynu ciśnienia tętna i ciśnienia tętna.
Mechanizm działania
Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego propranololu nie został ustalony. Wśród czynników, które mogą być zaangażowane w przyczynianie się do działania przeciwnadciśnieniowego, wymienia się: (1) zmniejszenie rzutu serca, (2) hamowanie uwalniania reniny przez nerki oraz (3) zmniejszenie tonicznego współczulnego wypływu nerwowego z ośrodków naczynioruchowych w mózgu. Chociaż całkowity opór obwodowy może początkowo wzrosnąć, to przy przewlekłym stosowaniu propranololu ponownie dostosowuje się do lub poniżej poziomu sprzed leczenia. Wpływ propranololu na objętość osocza wydaje się być niewielki i nieco zmienny.
W dusznicy bolesnej propranolol ogólnie zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen przy danym poziomie wysiłku poprzez blokowanie wywołanego przez katecholaminy wzrostu częstości akcji serca, skurczowego ciśnienia krwi oraz szybkości i zakresu skurczu mięśnia sercowego. Propranolol może zwiększać zapotrzebowanie na tlen poprzez zwiększenie długości włókien lewej komory, ciśnienia końcoworozkurczowego i okresu wyrzutu skurczowego. Efekt netfizjologiczny blokady receptorów beta-adrenergicznych jest zwykle korzystny i objawia się podczas wysiłku opóźnieniem wystąpienia bólu i zwiększeniem wydajności pracy.
Propranolol wywiera działanie przeciwarytmiczne w stężeniach związanych z blokadą receptorów beta-adrenergicznych i wydaje się, że jest to jego główny mechanizm działania przeciwarytmicznego. W dawkach większych niż wymagane do blokady beta, propranolol wywiera również chinidynopodobne lub znieczulające działanie błonowe, które wpływa na potencjał czynnościowy serca. Znaczenie działania błonowego w leczeniu arytmii jest niepewne.
Mechanizm działania przeciwmigrenowego propranololu nie został ustalony. Receptory beta-adrenergiczne wykazano w naczyniach powierzchniowych mózgu.
Pharmacolinetics And Drug Metabolism
Absorpcja
Propranolol jest wysoce lipofilny i prawie całkowicie wchłania się po podaniu doustnym. Jednakże, ulega on wysokiemu metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę i średnio tylko około 25% propranololu dociera do krążenia ogólnoustrojowego. Kapsułki Inderal LA (60, 80, 120 i 160 mg) uwalniają propranololHCl w kontrolowanym i przewidywalnym tempie. Szczytowe stężenie we krwi po podaniu produktu leczniczego Inderal LA występuje po około 6 godzinach.
Nie badano wpływu pokarmu na dostępność biologiczną produktu leczniczego Inderal LA.
Dystrybucja
Około 90% krążącego propranololu wiąże się z białkami osocza (albuminami i alfa-1-kwaśną glikoproteiną). Wiązanie to jest enancjomeroselektywne. S(-)-enancjomer jest preferencyjnie związany z alfa-1-glikoproteiną, a R(+)-enancjomer preferencyjnie związany z albuminami. Objętość dystrybucji propranololu wynosi w przybliżeniu 4 litry/kg.
Propranolol przekracza barierę krew-mózg i łożysko i jest dystrybuowany do mleka matki.
Metabolizm i eliminacja
Propranolol jest intensywnie metabolizowany, a większość metabolitów pojawia się w moczu. Propranolol jest metabolizowany przez trzy podstawowe szlaki: hydroksylację aromatyczną (głównie 4-hydroksylację), N-dealkilację, po której następuje dalsze utlenianie łańcuchów bocznych, oraz bezpośrednią glukuronidację. Oszacowano, że procentowy udział tych szlaków w całkowitym metabolizmie wynosi odpowiednio 42%, 41% i 17%, ale przy znacznej zmienności międzyosobniczej. Cztery główne metabolity to glukuronid propranololu, kwas naftylooksylowy i kwas glukuronowy oraz siarczanowe koniugaty 4-hydroksypropranololu.
Badania in vitro wykazały, że aromatyczna hydroksylacja propranololu jest katalizowana głównie przez polimorficzny CYP2D6. W utlenianiu łańcuchów bocznych pośredniczy głównie CYP1A2 i w pewnym stopniuCYP2D6. 4-hydroksy propranolol jest słabym inhibitorem CYP2D6.
Propranolol jest również substratem CYP2C19 i substratem dla jelitowego transportera wypływowego, pglikoproteiny (p-gp). Badania sugerują jednak, że p-gp nie jest czynnikiem ograniczającym wchłanianie jelitowe propranololu w normalnym zakresie dawek terapeutycznych.
W grupie zdrowych osób nie zaobserwowano różnicy między osobami o szerokim metabolizmie CYP2D6 (EM) a osobami o słabym metabolizmie (PM) w odniesieniu do klirensu doustnego lub eliminacyjnego okresu półtrwania. Klirens częściowy 4-hydroksy propranololu był znacząco wyższy, a kwasu naftylooksyaktynowego znacząco niższy u EM niż u PM.
Podczas pomiaru w stanie stacjonarnym w ciągu 24 godzin, powierzchnie pod krzywą stężenia propranololu w osoczu (AUC) dla kapsułek Inderal LA wynoszą około 60% do 65% AUC dla porównywalnej podzielonej dawki dobowej Inderal Tablets. Mniejsze wartości AUC dla kapsułek Inderal LA wynikają z większego metabolizmu wątrobowego propranololu, będącego skutkiem wolniejszego tempa wchłaniania propranololu. W ciągu dwudziestu czterech (24) godzin stężenie leku we krwi jest dość stałe przez około dwanaście (12) godzin, a następnie gwałtownie spada. Pozorny okres półtrwania w osoczu wynosi około 10 godzin.
Enancjomery
Propranolol jest racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów, R(+) i S(-). S(-)-enancjomer jest około 100 razy silniejszy od R(+)-enancjomeru w blokowaniu receptorów beta-adrenergicznych. U osób zdrowych, otrzymujących doustne dawki racemicznego propranololu, stężenia S(-)-enancjomeru przewyższały stężenia R(+)-enancjomeru o 40-90% w wyniku stereoselektywnego metabolizmu wątrobowego. Klirens farmakologicznie czynnego S(-)-propranololu jest mniejszy niż R(+)-propranololu po podaniu dożylnym i doustnym.
Populacja szczególna
Populacja geriatryczna
Farmakokinetyka produktu Inderal LA nie była badana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
W badaniu z udziałem 12 osób w podeszłym wieku (62-79 lat) i 12 młodych (25-33 lata) zdrowych osób, klirens S-enancjomeru propranololu był zmniejszony u osób w podeszłym wieku. Dodatkowo, okres półtrwania obu RandS-propranololu był wydłużony u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodymi (11 godzin vs. 5 godzin).
Klirens propranololu jest zmniejszony wraz ze starzeniem się z powodu zmniejszenia zdolności utleniania (utlenianie pierścienia i utlenianie łańcucha bocznego). Zdolność do koniugacji pozostaje niezmieniona. W badaniu z udziałem 32 pacjentów w wieku od 30 do 84 lat, którym podano pojedynczą 20-mg dawkę propranololu, stwierdzono odwrotną korelację między wiekiem a cząstkowymi przejściami metabolicznymi do 4-hydroksypropranololu (utlenianie pierścienia 40HP) i do kwasu naftoksylowego (utlenianie łańcucha bocznego NLA). Nie stwierdzono korelacji pomiędzy wiekiem a częściowym klirensem metabolicznym do glukuronidu propranololu (koniugacja PPLG).
Płeć
W badaniu z udziałem 9 zdrowych kobiet i 12 zdrowych mężczyzn, ani podawanie testosteronu, ani regularny przebieg cyklu miesiączkowego nie miały wpływu na wiązanie enancjomerów propranololu w osoczu. W przeciwieństwie do tego, nastąpiło znaczące, choć nieenancjoselektywne zmniejszenie wiązania propranololu po leczeniu etynyloestradiolem. Wyniki te są niezgodne z innym badaniem, w którym podawanie cypionianu testosteronu potwierdziło stymulującą rolę tego hormonu w metabolizmie propranololu i stwierdzono, że klirens propranololu u mężczyzn jest zależny od krążącego stężenia testosteronu. U kobiet żaden z klirensów metabolicznych propranololu nie wykazywał istotnego związku ani z estradiolem, ani z testosteronem.
Rasa
Badanie przeprowadzone na 12 mężczyznach rasy kaukaskiej i 13 mężczyznach rasy afroamerykańskiej przyjmujących propranolol wykazało, że w stanie stacjonarnym klirens R(+)- i S(-)-propranololu był odpowiednio o 76% i 53% wyższy u Afroamerykanów niż u osób rasy kaukaskiej.
Chińczycy mieli większy odsetek (od 18% do 45% większy) niezwiązanego propranololu w plazmie w porównaniu do osób rasy kaukaskiej, co było związane z mniejszym stężeniem alfa-1-kwaśnej glikoproteiny w osoczu.
Niewydolność nerek
Farmakokinetyka produktu Inderal LA nie była badana u pacjentów z niewydolnością nerek.
W badaniu przeprowadzonym z udziałem 5 pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, 6 pacjentów regularnie dializowanych i 5 zdrowych osób, którym podano pojedynczą doustną dawkę 40 mg propranololu, szczytowe stężenia propranololu w osoczu (Cmax) w grupie pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek były 2 do 3 razy większe (161±41 ng/mL) niż obserwowane u pacjentów dializowanych (47±9 ng/mL) i u zdrowych osób (26±1 ng/mL).Klirens osoczowy propranololu był również zmniejszony u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek.
Badania wykazały opóźnienie wchłaniania i skrócenie okresu półtrwania propranololu u pacjentów z niewydolnością nerek o różnym stopniu nasilenia. Pomimo krótszego okresu półtrwania w osoczu, szczytowe stężenie propranololu w osoczu było 3-4 razy większe, a całkowite stężenie metabolitów w osoczu było do 3 razy większe u tych pacjentów niż u osób z prawidłową czynnością nerek.
Przewlekła niewydolność nerek wiąże się ze zmniejszeniem metabolizmu leku poprzez zmniejszenie regulacji aktywności wątrobowego cytochromu P450, co powoduje mniejszy klirens „pierwszego przejścia”.Propranolol nie jest w znacznym stopniu dializowalny.
Niewydolność wątroby
Farmakokinetyka produktu Inderal LA nie była badana u pacjentów z niewydolnością wątroby.Propranolol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 6 pacjentów z marskością wątroby i 7 zdrowych osób otrzymujących 160 mg długo działającego preparatu propranololu raz na dobę przez 7 dni, stężenie propranololu w stanie stacjonarnym u pacjentów z marskością wątroby było zwiększone 2,5-krotnie w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów z marskością wątroby, okres półtrwania uzyskany po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 10 mg propranololu zwiększył się do 7,2 godziny w porównaniu do 2,9 godziny w grupie kontrolnej (patrz PRECAUTIONS).
Interakcje lekowe
Wszystkie badania interakcji lekowych przeprowadzono z propranololem. Nie ma danych dotyczących interakcji lekowych z produktem leczniczym Inderal LA w kapsułkach.
Interakcje z substratami, inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P-450
Ponieważ metabolizm propranololu obejmuje wiele szlaków w układzie cytochromu P-450 (CYP2D6, 1A2, 2C19), jednoczesne podawanie z lekami, które są metabolizowane przez lub wpływają na aktywność (indukcja lub hamowanie) jednego lub więcej z tych szlaków może prowadzić do istotnych klinicznie interakcji lekowych (patrz INTERAKCJE LEKÓW w punkcie PRZECIWWSKAZANIA).
Substraty lub inhibitory CYP2D6
Stężenie we krwi i/lub toksyczność propranololu może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania z substratami lub inhibitorami CYP2D6, takimi jak amiodaron, cymetydyna, delawudyna, fluoksetyna, paroksetyna, chinidyna, andrytonawir. Nie zaobserwowano interakcji z ranitydyną ani lanzoprazolem.
Substraty lub inhibitory CYP1A2
Stężenie we krwi i (lub) toksyczność propranololu może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania z substratami lub inhibitorami CYP1A2, takimi jak imipramina, cymetydyna, cyprofloksacyna, fluwoksamina, izoniazyd, rytonawir, teofilina, zileuton, zolmitryptan i rizatryptan.
Substraty lub inhibitory CYP2C19
Stężenie we krwi i (lub) toksyczność propranololu może być zwiększona podczas jednoczesnego stosowania z substratami lub inhibitorami CYP2C19, takimi jak flukonazol, cymetydyna, fluoksetyna, fluwoksamina, teniopozyd i tolbutamid. Nie obserwowano interakcji z omeprazolem.
Induktory wątrobowego metabolizmu leków
Stężenie propranololu we krwi może być zmniejszone podczas jednoczesnego stosowania z lekami indukującymi metabolizm, takimi jak ryfampina, etanol, fenytoina i fenobarbital. Palenie papierosów również indukuje metabolizm wątrobowy i wykazano, że zwiększa klirens propranololu nawet o 77%, powodując zmniejszenie stężenia w plazmie.
Leki sercowo-naczyniowe
Antyarytmetyki
AUC propafenonu jest zwiększone o ponad 200% podczas jednoczesnego stosowania z propranololem.
Metabolizm propranololu jest zmniejszony podczas jednoczesnego podawania chinidyny, co prowadzi do dwu- lub trzykrotnego zwiększenia stężenia leku we krwi i większego stopnia klinicznej beta-blokady.
Metabolizm lidokainy jest hamowany przez jednoczesne podawanie propranololu, co powoduje 25% wzrost stężenia lidokainy.
Blokery kanału wapniowego
Średnie C i AUC propranololu są zwiększone odpowiednio o 50% i 30% przez jednoczesne podawanie nisoldipiny oraz o 80% i 47% przez jednoczesne podawanie nikardypiny.
Średnie C i AUC nifedypiny są zwiększone odpowiednio o 64% i 79% po jednoczesnym podaniu propranololu.
Propranolol nie wpływa na farmakokinetykę werapamilu i norwerapamilu. Werapamil nie ma wpływu na farmakokinetykę propranololu.
Leki niekardiologiczne
Leki przeciwmigrenowe
Podawanie zolmitryptanu lub rizatriptanu z propranololem powodowało zwiększenie stężenia zolmitryptanu (AUC zwiększone o 56%, a Cmax o 37%) lub rizatriptanu (AUC i Cmax zwiększone odpowiednio o 67% i 75%).
Teofilina
Kolejne podawanie teofiliny z propranololem powoduje zmniejszenie klirensu doustnego teofiliny o 30% do 52%.
Benzodiazepiny
Propranolol może hamować metabolizm diazepamu, powodując zwiększenie stężenia diazepamu i jego metabolitów. Diazepam nie wpływa na farmakokinetykę propranololu.
Farmakokinetyka oksazepamu, triazolamu, lorazepamu i alprazolamu nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania propranololu.
Leki neuroleptyczne
Kolejne podawanie długo działającego propranololu w dawkach większych lub równych 160 mg/dobę powodowało zwiększenie stężenia tiorydazyny w osoczu w zakresie od 55% do 369% oraz zwiększenie stężenia metabolitu tiorydazyny (mesorydazyny) w zakresie od 33% do 209%.
Kolejne podawanie chlorpromazyny z propranololem powodowało zwiększenie stężenia propranololu w osoczu o 70%.
Leki przeciwwrzodowe
Kolejne podawanie propranololu z cymetydyną, nieswoistym inhibitorem CYP450, zwiększało AUC i Cmax propranololu odpowiednio o 46% i 35%. Jednoczesne stosowanie z wodorotlenkiem glinu (1200 mg) może powodować zmniejszenie stężenia propranololu.
Kolejne podawanie metoklopramidu z długo działającym propranololem nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę propranololu.
Leki obniżające stężenie lipidów
Kolejne podawanie cholestyraminy lub kolestypolu z propranololem powodowało zmniejszenie stężenia propranololu nawet o 50%.
Kolejne podawanie propranololu z lubwastatyną lub prawastatyną powodowało zmniejszenie AUC obu leków o 18% do 23%, ale nie zmieniało ich farmakodynamiki. Propranolol nie miał wpływu na farmakokinetykę fluwastatyny.
Warfaryna
Współczesne podawanie propranololu i warfaryny zwiększa biodostępność warfaryny i wydłuża czas protrombinowy.
Działanie farmakodynamiczne i kliniczne
Nadciśnienie tętnicze
W retrospektywnym, niekontrolowanym badaniu 107 pacjentów z rozkurczowym ciśnieniem tętniczym krwi 110 do 150 mmH otrzymywało propranolol w dawce 120 mg t.i.d. przez co najmniej 6 miesięcy, oprócz leków moczopędnych i potasu, ale bez innych leków przeciwnadciśnieniowych. Propranolol przyczynił się do kontroli rozkurczowego ciśnienia krwi, ale nie można ustalić wielkości wpływu propranololu na ciśnienie krwi.
Cztery podwójnie zaślepione, randomizowane, krzyżowe badania przeprowadzono łącznie u 74 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanie ciężkim nadciśnieniem tętniczym, leczonych produktem Inderal LA 160 mg raz na dobę lub propranololem 160 mg podawanym raz na dobę lub w dwóch dawkach 80 mg. Trzy z tych badań były prowadzone przez okres 4 tygodni. Jedno badanie oceniano po okresie 24 godzin. W każdym z tych badań Inderal LA był równie skuteczny jak aspropranolol w kontrolowaniu nadciśnienia tętniczego (częstość tętna, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi).
Angina Pectoris
W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem 32 pacjentów obu płci, w wieku od 32 do 69 lat, ze stabilną dławicą piersiową, propranolol w dawce 100 mg t.i.d. był podawany przez 4 tygodnie i wykazano, że jest skuteczniejszy od placebo w zmniejszaniu częstości epizodów dławicy piersiowej i wydłużaniu całkowitego czasu ćwiczeń fizycznych.
Dwunastu pacjentów płci męskiej z umiarkowanie nasiloną dławicą piersiową było badanych w badaniu z podwójnie ślepą próbą, z zastosowaniem podejścia krzyżowego. Pacjenci byli randomizowani do stosowania leku Inderal LA w dawce 160 mg dziennie lub konwencjonalnego propranololu w dawce 40 mg cztery razy dziennie przez 2 tygodnie. Podczas badania dozwolone było przyjmowanie tabletek nitrogliceryny. Ciśnienie krwi, częstość akcji serca i EKG były rejestrowane podczas seryjnych prób wysiłkowych na bieżni ruchomej. Inderal LA był tak samo skuteczny jak konwencjonalny propranolol w odniesieniu do częstości akcji serca podczas wysiłku, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, czasu trwania bólu dławicowego i obniżenia odcinka ST przed lub po wysiłku, czasu trwania wysiłku, częstości ataków dławicy piersiowej i zużycia nitrogliceryny.
W innym podwójnie ślepym, randomizowanym, krzyżowym badaniu oceniano skuteczność propranololu LA w dawce 160 mg na dobę i konwencjonalnego propranololu w dawce 40 mg cztery razy na dobę u 13 pacjentów z dławicą piersiową. Zapis EKG prowadzono w czasie, gdy pacjenci ćwiczyli, aż do wystąpienia dławicy piersiowej. Inderal LA był tak samo skuteczny jak konwencjonalny propranolol w odniesieniu do ilości wykonanego wysiłku, obniżenia odcinka ST, liczby ataków dławicy piersiowej, ilości zużytej nitrogliceryny, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz częstości akcji serca w momencie powrotu po wysiłku.
Migrena
W 34-tygodniowym, kontrolowanym placebo, 4-okresowym, krzyżowym badaniu z ustalaniem dawki, z podwójnie losową sekwencją leczenia, 62 pacjentów z migreną otrzymywało propranolol w dawce 20 do 80 mg 3 lub 4 razy na dobę. Wskaźnik jednostek bólu głowy, będący złożeniem liczby dni z bólem głowy i związanego z tym nasilenia bólu głowy, był znacząco zmniejszony u pacjentów otrzymujących propranolol w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
Przerostowe zwężenie cieśni podaortalnej
W niekontrolowanej serii 13 pacjentów z objawami klasy 2 lub 3 wg New York Heart Association (NYHA) i przerostowym zwężeniem cieśni podaortalnej rozpoznanym podczas cewnikowania serca, podawano doustnie propranolol w dawce 40-80 mg t.i.d., a pacjentów obserwowano przez okres do 17 miesięcy. Propranolol wiązał się z poprawą klasy NYHA u większości pacjentów.