5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: M01AH Koksyby.

Mechanizm działania.

Uważa się, że mechanizm działania celekoksybu wynika z hamowania syntezy prostaglandyn, głównie poprzez hamowanie COX-2.

Właściwości farmakodynamiczne.

Celekoksyb jest specyficznym inhibitorem COX-2, należącym do większej klasy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), który wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe w modelach zwierzęcych. W stężeniach terapeutycznych u ludzi celekoksyb nie hamuje COX-1. COX-2 jest indukowana w odpowiedzi na bodźce zapalne. Prowadzi to do syntezy i gromadzenia prostanoidów zapalnych, w szczególności prostaglandyny E2, powodujących zapalenie, obrzęk i ból. W modelach zwierzęcych celekoksyb działa jako środek przeciwzapalny, przeciwbólowy i przeciwgorączkowy poprzez blokowanie wytwarzania prostanoidów zapalnych poprzez hamowanie COX-2. Badania in vivo i ex vivo wykazały, że celekoksyb ma bardzo małe powinowactwo do konstytutywnie wyrażonego enzymu COX-1. W związku z tym w dawkach terapeutycznych celekoksyb nie wywiera wpływu na prostanoidy syntetyzowane w wyniku aktywacji COX-1, a tym samym nie zaburza normalnych procesów fizjologicznych związanych z COX-1 w tkankach, zwłaszcza w żołądku, jelicie i płytkach krwi.

Osteoarthritis (OA).

Celebrex wykazał znaczące zmniejszenie bólu stawów w porównaniu z placebo. Celebrex był oceniany w leczeniu oznak i objawów OA kolana i biodra u około 4200 pacjentów w kontrolowanych placebo i aktywnych badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni. U pacjentów z OA, leczenie produktem Celebrex 100 mg BD lub 200 mg OD powodowało poprawę wskaźnika choroby zwyrodnieniowej stawów WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), będącego zestawieniem bólu, sztywności i wskaźników czynnościowych w OA. W trzech 12-tygodniowych badaniach nad bólem towarzyszącym zaostrzeniu OA, Celebrex w dawkach 100 mg BD lub 200 mg BD zapewniał znaczące zmniejszenie bólu w ciągu 24-48 godzin od rozpoczęcia dawkowania. Wykazano, że w dawkach 100 mg BD lub 200 mg BD skuteczność preparatu Celebrex była podobna do skuteczności naproksenu 500 mg BD. Dawki 200 mg BD nie przyniosły dodatkowych korzyści w porównaniu z dawką 100 mg BD. Wykazano, że całkowita dawka dobowa 200 mg jest równie skuteczna w przypadku podawania 100 mg BD lub 200 mg OD.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS).

Celebrex wykazał znaczące zmniejszenie tkliwości/bólu stawów i obrzęku stawów w porównaniu z placebo. Celebrex był oceniany w leczeniu oznak i objawów RZS u około 2100 pacjentów w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i aktywnych badaniach klinicznych trwających do 24 tygodni. W badaniach tych wykazano wyższość preparatu Celebrex nad placebo, stosując wskaźnik odpowiedzi Amerykańskiego Kolegium Reumatologicznego 20 (ACR20), który jest zestawem wskaźników klinicznych, laboratoryjnych i funkcjonalnych w RZS. Celebrex w dawkach 100 mg BD i 200 mg BD miał podobną skuteczność i obie były porównywalne z naproksenem 500 mg BD.

Ale Celebrex w dawkach 100 mg BD i 200 mg BD miał podobną ogólną skuteczność, niektórzy pacjenci odnosili dodatkowe korzyści z dawki 200 mg BD. Dawki 400 mg BD nie zapewniały dodatkowych korzyści powyżej tych obserwowanych w przypadku dawek 100 mg – 200 mg BD.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK).

Celebrex badano u 896 pacjentów w badaniach klinicznych z placebo i kontrolowanych aktywnymi lekami (diklofenak, naproksen lub ketoprofen) trwających 6 tygodni (jedno badanie) i 12 tygodni (trzy badania) w leczeniu objawowym ZZSK. W dawkach 100 mg BD, 200 mg OD i 400 mg OD lek Celebrex był statystycznie lepszy od placebo pod względem wszystkich miar skuteczności, w tym globalnego natężenia bólu, globalnej aktywności choroby i zaburzeń czynnościowych. W dwóch 12-tygodniowych badaniach celekoksybu w całkowitej dawce dobowej 200 mg i całkowitej dawce dobowej 400 mg wykazano brak wyższości w stosunku do diklofenaku w całkowitej dawce dobowej 150 mg w zakresie globalnego natężenia bólu. Wyniki dotyczące globalnego natężenia bólu przedstawiono w Tabeli 4.

Dysmenorrhoea.

Skuteczność przeciwbólową celekoksybu w dawce 400 mg w leczeniu pierwotnej bolesności miesiączkowej ustalono w powtarzalnych, kontrolowanych badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki, w których pierwszorzędowymi miarami skuteczności były sumaryczna różnica nasilenia bólu w ciągu pierwszych 8 godzin (SPID8) oraz suma punktów oceny złagodzenia bólu w ciągu pierwszych 8 godzin (TOTPAR8). Drugorzędową miarą skuteczności był czas do wystąpienia analgezji. Naproksen sodowy w dawce 550 mg został włączony do trzeciej części tych badań w celu porównania z placebo.
Na podstawie pierwotnych miar skuteczności, badania 129 i 130 wykazały, że celekoksyb jest znacząco lepszy od placebo w leczeniu pierwotnej dyzmenorrhoea. W badaniu 129 mediana czasu do wystąpienia analgezji w przypadku celekoksybu była znacząco krótsza niż w przypadku placebo. W badaniu 130 mediana czasu do wystąpienia analgezji w przypadku celekoksybu była krótsza niż w przypadku placebo, ale różnica nie była istotna. Patrz Tabela 5.

Chirurgia stomatologiczna.

Skuteczność przeciwbólową produktu Celebrex wykazano w pięciu badaniach z udziałem pacjentów z bólem pooperacyjnym, dobrze zwalidowanym modelem bólu. W badaniach tych oceniano 1130 pacjentów, w tym ponad 360 w pojedynczych dawkach 100 mg lub 200 mg. Dawki te wykazywały działanie przeciwbólowe rozpoczynające się po 45 minutach i utrzymujące się przez około 8 godzin.
W kontrolowanym placebo badaniu porównawczym z aspiryną (650 mg), celekoksyb w dawce 100 mg zapewniał statystycznie istotne złagodzenie bólu i zmniejszenie jego natężenia w porównaniu z placebo. Chociaż czas do wystąpienia ulgi w bólu wynosił 0,6 godziny w przypadku aspiryny i 1,0 godziny w przypadku celekoksybu, większy odsetek osób z grupy otrzymującej celekoksyb ukończył badanie bez stosowania leków ratunkowych.

W czterech kolejnych badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki porównywano celekoksyb z placebo i albo ibuprofenem (400 mg), albo z naproksenem sodowym (550 mg). Wszystkie substancje czynne były statystycznie lepsze od placebo. Mediana czasu do początku odczuwalnego złagodzenia bólu w przypadku leku Celebrex 100 mg wynosiła 45 i 39 minut; Celebrex 200 mg 38, 30, 44 i 40 minut; ibuprofen 33 i 28 minut, sól sodowa naproksenu 24 i 36 minut.

Ból pooperacyjny.

Skuteczność leku Celebrex w stosowaniu w ostrym bólu pooperacyjnym wykazano w trzech badaniach głównych; wszystkie były randomizowanymi, podwójnie ślepymi badaniami kontrolowanymi placebo. Dwa z tych badań trwały 3 dni, a trzecie 5 dni po operacji. We wszystkich trzech badaniach zastosowano 11-punktową skalę do analizy bólu.
Pierwsze badanie przeprowadzono na 120 pacjentach poddawanych dużym operacjom plastycznym, np. powiększaniu piersi, zabiegowi abdominoplastyki. Pacjenci otrzymywali Celebrex w początkowej dawce 400 mg po operacji, a następnie 200 mg BD przez 3 dni (40 pacjentów) lub 400 mg 30-90 min przed operacją, a następnie 200 mg BD przez 3 dni; pozostałych 40 pacjentów otrzymywało placebo. Zmienna pierwotna „stosowanie analgezji opioidowej” była istotnie mniejsza w grupie pooperacyjnej i okołooperacyjnej w porównaniu z grupą placebo przez 3 dni po operacji (odpowiednio 18 mg i 23 mg vs. 68 mg; 5 mg i 13 mg vs. 40 mg; 3 mg i 3 mg vs. 32 mg, p < 0,05), podobnie jak średnia punktacja bólu. W rezultacie wyniki oceny bólu były stosunkowo niskie, a największa różnica (ok. 1,75) wystąpiła po 4 h i 24 h.
Drugie badanie przeprowadzono u 77 pacjentów poddanych operacji laparoskopowej. Pacjenci otrzymywali placebo (38) lub 400 mg/dobę Celebrexu (39) podawanego początkowo na sali pooperacyjnej, a następnie kontynuowanego w dawce 200 mg BD przez 3 dni po operacji. Główną zmienną był czas powrotu do normalnego odżywiania (3 ± 2 dni vs. 2 ± 2 dni), wypróżniania (3 ± 2 dni vs. 2 ± 1 dni) i aktywności fizycznej (6 ± 3 dni vs. 4 ± 2 dni); te dwie ostatnie były istotnie i klinicznie różne. Wpływ na leczenie bólu oceniano na podstawie punktacji bólu i zapotrzebowania na analgezję ratunkową. Punktacja bólu w pierwszym, drugim i trzecim dniu była istotnie niższa w grupie celekoksybu w porównaniu z placebo (różnice w 24 h, 48 h i 72 h = 2, 2 i 1). Odpowiednie odsetki pacjentów wymagających analgezji ratunkowej były podobnie znacząco niższe (21, 15, 12% vs. 30, 29, 27% po 24, 48 i 72 godzinach).
Trzecie badanie przeprowadzono w celu oceny leczenia bólu po tonsillektomii. Trzydziestu dziewięciu pacjentów otrzymało Celebrex 200 mg, 39 otrzymało placebo, a 37 otrzymało ketoprofen 100 mg. Początkowo było to leczenie przedoperacyjne, a następnie BD przez 5 dni, a potem według potrzeb. Pierwszorzędowym parametrem oceny było zużycie ratunkowych leków przeciwbólowych w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji. Wszyscy pacjenci w grupie Celebrexu, 32 z 37 (86%) w grupie ketoprofenu (p = 0,024, Celebrex vs. ketoprofen) i 37 z 39 (95%) w grupie placebo otrzymali oksykodon do analgezji ratunkowej w ciągu pierwszych 4 h po operacji. W grupie Celebrexu czas do podania pierwszej dawki analgezji ratunkowej był istotnie krótszy niż w grupie ketoprofenu (p = 0,039). Wszyscy chorzy otrzymywali analgezję ratunkową w ciągu pierwszych 24 h po operacji. Całkowita liczba dawek oksykodonu wynosiła 215 (średnio 5 ) w grupie Celebrexu, 179 (5 ) dawek w grupie ketoprofenu i 230 (6 ) dawek u pacjentów otrzymujących placebo (p = 0,021, placebo vs. ketoprofen).

Ból mięśniowo-szkieletowy.

Skuteczność preparatu Celebrex wykazano w pięciu badaniach u pacjentów z bólem mięśniowo-szkieletowym, w tym ze zwichnięciem stawu skokowego i bólem w dolnej części pleców. W badaniach tych oceniano ponad 1822 pacjentów.
Cztery badania dotyczące skręcenia stawu skokowego wykazały, że lek Celebrex 200 mg BD jest nie gorszy od różnych aktywnych komparatorów (naproksen, ibuprofen lub diklofenak) w leczeniu ostrego skręcenia stawu skokowego we wszystkich miarach pierwotnych i w większości miar wtórnych, z jednym przypadkiem gorszym od aktywnego komparatora (Physician’s Global Assessment of Ankle Injury, dzień 4).
Wreszcie w kolejnym badaniu dotyczącym bólu w dolnej części pleców zaobserwowano, że leczenie Celebrexem było równie skuteczne jak diklofenakiem.

Długoterminowe badanie bezpieczeństwa Celebrexibu w chorobie zwyrodnieniowej stawów (CLASS).

Projekt badania.

Prospektywne 12-miesięczne badanie przeprowadzono u około 5800 pacjentów z OA i 2200 pacjentów z RZS. Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (krwawienie z przewodu pokarmowego, perforacja lub niedrożność) u pacjentów leczonych produktem Celebrex w porównaniu do każdego komparatora. Pacjenci otrzymywali Celebrex 400 mg BD (4-krotnie i 2-krotnie więcej niż zalecane dawki odpowiednio w OA i RA), ibuprofen 800 mg TDS (zatwierdzona dawka podtrzymująca wynosi 1600 mg na dobę) lub diklofenak 75 mg BD (zatwierdzona dawka podtrzymująca wynosi 75-100 mg na dobę) przez medianę ekspozycji 9 miesięcy w przypadku Celebrexu i diklofenaku oraz 6 miesięcy w przypadku ibuprofenu. Pacjenci mogli przyjmować jednocześnie aspirynę w małej dawce ≤ 325 mg głównie w celu profilaktyki sercowo-naczyniowej.

Wyniki badania.

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania powikłanych owrzodzeń pomiędzy trzema grupami leczenia u wszystkich pacjentów. W dodatkowej analizie nieobjętej protokołem nie wykazano różnicy w częstości występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń u pacjentów przyjmujących Celebrex w porównaniu z pacjentami przyjmującymi diklofenak, chociaż częstość występowania była istotnie niższa w przypadku Celebrexu niż ibuprofenu u wszystkich pacjentów oraz u pacjentów nieprzyjmujących aspiryny (ASA) (ryc. 1). Około 22% pacjentów przyjmowało aspirynę w małej dawce. Jednoczesne stosowanie małej dawki aspiryny zwiększało ryzyko wystąpienia powikłanych i objawowych owrzodzeń w przypadku stosowania produktu leczniczego Celebrex, diklofenaku i ibuprofenu (patrz Stosowanie z aspiryną w dalszej części tego punktu). Częstość występowania dla diklofenaku może być niedoszacowana ze względu na większą częstość wczesnego wycofywania produktu z powodu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego niż w przypadku Celebrexu i ibuprofenu.

Celebrex (4-krotnie i 2-krotnie większe niż zalecane dawki w OA i RA, odpowiednio) był również związany z istotnie mniejszą częstością występowania klinicznie istotnych spadków stężenia hemoglobiny (> 20 g/L) lub hematokrytu (≥ 10 punktów) niż ibuprofen i diklofenak niezależnie od stosowania aspiryny (ryc. 2).
Częstość występowania klinicznie istotnych spadków stężenia hemoglobiny i hematokrytu u pacjentów przyjmujących Celebrex i aspirynę była mniejsza niż u pacjentów przyjmujących ibuprofen i diklofenak.
W pierwotnych badaniach rejestracyjnych częstość występowania poważnych powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (krwawienie, perforacja, niedrożność ujścia żołądka) w przypadku stosowania leku Celebrex nie różni się istotnie od placebo i jest około 8-krotnie mniejsza niż w przypadku nieswoistych inhibitorów COX.

Badania endoskopowe.

Zaplanowane badania endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego przeprowadzono u ponad 4500 pacjentów z zapaleniem stawów, którzy zostali włączeni do pięciu kontrolowanych, randomizowanych, 12-24 tygodniowych badań z zastosowaniem aktywnych komparatorów, z których dwa obejmowały również kontrolę placebo. Dostępne są dane dotyczące dwunastotygodniowego owrzodzenia endoskopowego u około 1400 pacjentów oraz dane dotyczące 24-tygodniowego owrzodzenia endoskopowego u 184 pacjentów przyjmujących Celebrex w dawkach od 50 do 400 mg BD. We wszystkich trzech badaniach, które obejmowały naproksen 500 mg BD, oraz w badaniu, które obejmowało ibuprofen 800 mg TDS, lek Celebrex był związany z istotnie statystycznie mniejszą częstością występowania owrzodzeń endoskopowych w okresie badania. W dwóch badaniach porównywano Celebrex z diklofenakiem 75 mg BD; jedno badanie wykazało statystycznie istotnie większą częstość występowania owrzodzeń endoskopowych w grupie diklofenaku w punkcie końcowym badania (6 miesięcy leczenia), a jedno badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy pomiędzy skumulowaną częstością występowania owrzodzeń endoskopowych w grupie diklofenaku i Celebrexu po 1, 2 i 3 miesiącach leczenia. Nie stwierdzono spójnego związku między występowaniem owrzodzeń żołądkowo-jelitowych a dawką Celebrexu w badanym zakresie.
Rysunek 3 i Tabela 6 podsumowują występowanie owrzodzeń endoskopowych w dwóch 12-tygodniowych badaniach, do których włączono pacjentów, u których endoskopia wyjściowa nie wykazała owrzodzeń.
Rycina 4 i Tabela 7 podsumowują dane z dwóch 12-tygodniowych badań, do których włączono pacjentów, u których endoskopia wyjściowa nie wykazała owrzodzeń. Pacjenci byli poddawani endoskopii interwałowej co 4 tygodnie w celu uzyskania informacji o ryzyku wystąpienia owrzodzeń w czasie.

Przeprowadzono jedno randomizowane i podwójnie zaślepione 6-miesięczne badanie z udziałem 430 pacjentów z RZS, w którym badanie endoskopowe wykonywano po 6 miesiącach. Wyniki przedstawiono na rycinie 5.
Korelacja między wynikami badań endoskopowych a względną częstością występowania klinicznie poważnych zdarzeń dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego, które mogą być obserwowane w przypadku różnych produktów, nie została w pełni ustalona.
Poważne, klinicznie istotne krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego obserwowano u pacjentów otrzymujących Celebrex w badaniach kontrolowanych i otwartych, aczkolwiek rzadko. Pacjenci najbardziej narażeni na wystąpienie powikłań wrzodowych to osoby w podeszłym wieku (≥ 75 lat), pacjenci w złym stanie zdrowia lub z chorobą układu krążenia, pacjenci przyjmujący aspirynę oraz pacjenci z wrzodami żołądka lub krwawieniem z górnego odcinka przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Stosowanie z aspiryną.

Około 11% pacjentów (440/4 000) włączonych do 4 z 5 badań endoskopowych przyjmowało aspirynę (≤ 325 mg/dobę). W grupach stosujących Celebrex częstość występowania owrzodzeń endoskopowych wydawała się być większa u osób przyjmujących aspirynę niż u osób nie stosujących tego leku. Jednak zwiększona częstość występowania owrzodzeń u osób przyjmujących aspirynę była mniejsza niż częstość występowania owrzodzeń endoskopowych obserwowana w aktywnych grupach porównawczych, z aspiryną lub bez aspiryny.
W badaniu Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study, około 22% pacjentów przyjmowało aspirynę (≤ 325 mg/dobę). U pacjentów przyjmujących jednocześnie małą dawkę aspiryny odnotowano 4-krotnie większą częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń podczas stosowania leku Celebrex.

Funkcja płytek krwi.

U zdrowych ochotników lek Celebrex w dawkach wielokrotnych 600 mg BD (trzykrotność największej zalecanej dawki terapeutycznej) nie miał wpływu na agregację płytek krwi i czas krwawienia w porównaniu z placebo. Wszystkie aktywne substancje kontrolne (niespecyficzne inhibitory COX, tj. naproksen, diklofenak, ibuprofen) znacząco zmniejszały agregację płytek krwi i wydłużały czas krwawienia (patrz ryc. 6 i 7).
Ze względu na brak działania na płytki krwi, lek Celebrex nie może zastępować aspiryny w profilaktyce chorób układu krążenia.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION).

Projekt badania.

Badanie PRECISION było podwójnie zaślepionym badaniem bezpieczeństwa CV u pacjentów z OA lub RA z chorobą CV lub z wysokim ryzykiem jej wystąpienia, porównującym celekoksyb (200-400 mg na dobę) z naproksenem (750-1000 mg na dobę) i ibuprofenem (1800-2400 mg na dobę). Pierwszorzędowy punkt końcowy, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), był niezależnie ocenianym złożeniem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgonu z powodu krwotoku), zawału mięśnia sercowego bez zgonu lub udaru mózgu bez zgonu. Moc badania została skorygowana z 90% do 80% w celu uwzględnienia mniejszej niż oczekiwano częstości zdarzeń APTC i większej niż oczekiwano częstości rezygnacji z leczenia. Wszystkim pacjentom przepisano otwarty esomeprazol (20-40 mg) w celu ochrony żołądka. Pacjenci, którzy przyjmowali małą dawkę aspiryny, mogli kontynuować leczenie.

Inne niezależnie oceniane drugorzędowe i trzeciorzędowe punkty końcowe obejmowały CV, wyniki żołądkowo-jelitowe i nerkowe. Dodatkowo przeprowadzono 4-miesięczne badanie cząstkowe skupiające się na wpływie trzech leków na ciśnienie krwi mierzone za pomocą monitorowania ambulatoryjnego (ABPM).

Wyniki badania.

Patrz Tabela 8.

Pierwszorzędowy punkt końcowy.

Celekoksyb, w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem, spełnił wszystkie cztery przedspecjalne wymagania dotyczące braku niższości (P < 0,001 dla braku niższości w obu porównaniach). Nieinwazyjność jest ustalona, gdy współczynnik zagrożenia (HR) ≤ 1,12 zarówno w analizie ITT, jak i mITT oraz górny 95% CI ≤ 1,33 dla analizy ITT i ≤ 1,40 dla analizy mITT.
Pierwszorzędowe analizy dla ITT i mITT opisano w Tabeli 9.

Kluczowe drugorzędowe i trzeciorzędowe punkty końcowe.

Analizę głównych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE)* dla mITT i ITT opisano w Tabeli 10.
Analizę zdarzeń żołądkowo-jelitowych dla ITT i mITT opisano w Tabeli 11.
W populacji ITT dla punktu końcowego CSGIE nie było istotnych różnic, w porównaniach parami pomiędzy schematami leczenia (dane nie pokazane). Dla punktu końcowego niedokrwistości z niedoboru żelaza pochodzenia żołądkowo-jelitowego obserwowano istotne różnice (celekoksyb vs naproksen; celekoksyb vs ibuprofen) oraz różnice nieistotne (ibuprofen vs naproksen) w sposób zgodny z danymi przedstawionymi w Tabeli 11.
Analizę klinicznie istotnych zdarzeń nerkowych*, hospitalizacji z powodu CHF i nadciśnienia tętniczego dla mITT opisano w tabeli 12.
W populacji ITT dla punktu końcowego klinicznie istotnych zdarzeń nerkowych, tylko porównanie parami pomiędzy celekoksybem i ibuprofenem było istotne, HR 0.61 (0,44, 0,85), nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy schematami leczenia w częstości hospitalizacji z powodu zastoinowej niewydolności serca, natomiast zaobserwowano istotnie mniejszą częstość hospitalizacji z powodu nadciśnienia tętniczego pomiędzy celekoksybem i ibuprofenem, HR 0.59 (0,36, 0,99).

Śmiertelność z wszystkich przyczyn.

W populacjach mITT celekoksyb, naproksen i ibuprofen były związane odpowiednio z 53 (0,7%), 79 (1,0%) i 73 (0,9%) zgonami. W populacji ITT celekoksyb, naproksen i ibuprofen były związane odpowiednio ze 132 (1,6%), 163 (2,0%) i 142 (1,8%) zgonami. Nie zaobserwowano istotnych różnic w porównaniach parami pomiędzy poszczególnymi metodami leczenia. Śmiertelność z wszystkich przyczyn była analizowana jako 1 składowa trzeciorzędowego złożonego punktu końcowego, chociaż należy zauważyć, że analiza nie była skorygowana o wielość.

Badanie cząstkoweABPM.

W substudium PRECISION-ABPM, spośród 444 pacjentów, których poddano analizie, w 4. miesiącu u pacjentów leczonych celekoksybem wystąpiła najmniejsza zmiana 24-godzinnego ambulatoryjnego skurczowego ciśnienia tętniczego (SBP) w porównaniu z ibuprofenem i naproksenem: celekoksyb spowodował niewielkie obniżenie o 0,3 mmHg, podczas gdy ibuprofen i naproksen zwiększyły średnie 24-godzinne SBP odpowiednio o 3,7 i 1,6 mmHg. Zmiany te spowodowały statystycznie istotną i klinicznie znaczącą różnicę -3,9 mmHg (p = 0,0009) między celekoksybem a ibuprofenem; nieistotną różnicę -1,8 (p = 0,119) mmHg między celekoksybem a naproksenem oraz nieistotną różnicę -2,1 mmHg (p = 0,0787) między naproksenem a ibuprofenem.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – badania długoterminowe z udziałem pacjentów ze sporadycznymi polipami gruczolakowatymi.

Z zastosowaniem celekoksybu przeprowadzono dwa badania z udziałem pacjentów ze sporadycznymi polipami gruczolakowatymi, tj. badanie APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) oraz badanie PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). W badaniu APC stwierdzono zależne od dawki zwiększenie złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu (orzeczonego) w przypadku stosowania celekoksybu w porównaniu z placebo w ciągu 3 lat leczenia. W badaniu PreSAP nie wykazano statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego złożonego punktu końcowego.
W badaniu APC, współczynniki zagrożenia w porównaniu z placebo dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu (orzeczonego) wynosiły 3,4 (95% CI 1,4 – 8,5) dla celekoksybu w dawce 400 mg BD i 2,8 (95% CI 1,1 – 7,2) dla celekoksybu w dawce 200 mg BD. Skumulowane wskaźniki dla tego złożonego punktu końcowego w ciągu 3 lat wynosiły 3,0% (20/671) i 2,5% (17/685) odpowiednio w grupach leczonych celekoksybem w dawce 400 mg BD i 200 mg BD, w porównaniu z 0,9% (6/679) w grupie placebo. Wzrost w obu grupach dawek celekoksybu w porównaniu z placebo był spowodowany głównie zawałem mięśnia sercowego.
W badaniu PreSAP, współczynnik zagrożenia w porównaniu z placebo dla tego samego złożonego punktu końcowego wynosił 1,2 (95% CI 0,6 – 2,4) dla celekoksybu w dawce 400 mg OD. Skumulowana częstość występowania tego złożonego punktu końcowego w ciągu 3 lat wynosiła 2,3% (21/933), w porównaniu z 1,9% (12/628) w grupie placebo.
Gdy dane z badań APC i PreSAP rozpatrywano łącznie, ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w układzie krążenia było większe u pacjentów leczonych celekoksybem z miażdżycową chorobą układu krążenia w wywiadzie, niż u pacjentów leczonych celekoksybem bez takiego wywiadu.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – długoterminowe badanie Alzheimer’s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT).

Dane z badania ADAPT nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka CV w przypadku stosowania celekoksybu w dawce 200 mg BD w porównaniu z placebo. Ryzyko względne w porównaniu z placebo dla podobnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar mózgu) wynosiło 1,14 (95% CI 0,61 – 2,15) dla celekoksybu 200 mg BD. Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów) w przypadku stosowania celekoksybu 200 mg BD i 1,2% (13/1070 pacjentów) w przypadku stosowania placebo.

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe – Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS).

Wyniki bezpieczeństwa CV oceniano w badaniu CLASS (patrz opis badania w tej części). Skumulowane wskaźniki Kaplana-Meiera dla zgłaszanych przez badacza poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z zakrzepowo-zatorowym układem krążenia (w tym MI, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, niestabilna dławica piersiowa, przemijające ataki niedokrwienne i wypadki niedokrwienne naczyniowo-mózgowe) nie wykazały różnic między grupami leczonymi celekoksybem, diklofenakiem lub ibuprofenem. Skumulowane wskaźniki u wszystkich pacjentów po dziewięciu miesiącach dla celekoksybu, diklofenaku i ibuprofenu wynosiły odpowiednio 1,2%, 1,4% i 1,1%. Skumulowane wskaźniki u osób nie stosujących aspiryny w ciągu dziewięciu miesięcy w każdej z trzech grup leczenia wynosiły mniej niż 1%. Skumulowane wskaźniki zawału mięśnia sercowego u osób nie stosujących aspiryny w ciągu dziewięciu miesięcy w każdej z trzech grup leczenia wynosiły mniej niż 0,2%. W badaniu CLASS nie było grupy placebo, co ogranicza możliwość stwierdzenia, czy trzy badane leki nie zwiększały ryzyka zdarzeń CV, czy też wszystkie zwiększały je w podobnym stopniu.
W dwóch dużych, kontrolowanych badaniach klinicznych nad innym selektywnym lekiem z grupy COX-2 stosowanym w leczeniu bólu w ciągu pierwszych 10-14 dni po operacji CABG stwierdzono zwiększoną częstość występowania zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania).
.