Inhibicja kinazy Janus 3: Tofacitinib
Kinazy Janusa (JAKs) są cytoplazmatycznymi kinazami tyrozynowymi, które uczestniczą w sygnalizacji szerokiej gamy receptorów powierzchniowych komórek, w szczególności członków rodziny wspólnego łańcucha gamma receptora cytokinowego (cγ). Istnieją cztery JAK u ssaków: JAK 1, 2, 3 oraz kinaza tyrozynowa 2. Aktywacja JAK przez interakcję ligand-receptor prowadzi do sygnalizacji poprzez fosforylację receptorów cytokinowych i tworzenie miejsc dokowania dla białek sygnałowych znanych jako transduktory sygnału i aktywatory transkrypcji (STAT).7 JAK katalizują fosforylację STAT, co ułatwia dimeryzację STAT, transport do jądra, a ostatecznie regulację ekspresji genów i transkrypcji.7,8
W przeciwieństwie do wszechobecnej ekspresji innych podtypów JAK, JAK 3 ma ograniczoną dystrybucję tkankową i występuje głównie w komórkach krwiotwórczych, a także w sposób unikalny wiąże się z łańcuchem cγ.9 O znaczeniu tego szlaku może świadczyć fakt, że myszy i ludzie z genetycznym brakiem lub mutacją podjednostki cγ lub JAK 3 wykazują defekty w rozwoju limfoidalnym, które dają początek fenotypowi zespołu ciężkiego połączonego niedoboru odporności.10
CP-690,550, czyli tofacitinib, jest syntetycznym, dostępnym doustnie JAK 3. Opublikowano wyniki 6-miesięcznego badania pilotażowego fazy IIa porównującego dwie dawki tofacitinibu (15 mg i 30 mg dwa razy na dobę) z takrolimusem u biorców alloprzeszczepu nerki de novo.11 Dawkowanie takrolimusu dostosowano tak, aby osiągnąć 12-godzinne stężenie trough wynoszące od 7 do 14 ng/mL w ciągu pierwszych 3 miesięcy i od 5 do 12 ng/mL w miesiącach od 4 do 12. Wszyscy uczestnicy otrzymywali antagonistę receptora IL)-2, mykofenolan mofetylu (MMF) i kortykosteroidy. Po 12 miesiącach, w porównaniu z takrolimusem, u uczestników włączonych do grupy otrzymującej duże dawki takrolimusu (T-30) wystąpiła istotnie większa częstość nefropatii wywołanej wirusem BK (20%) i choroby wywołanej wirusem cytomegalii (CMV) (21,1%). Dla porównania, 12-miesięczny wskaźnik nefropatii wywołanej wirusem BK i choroby CMV u pacjentów leczonych takrolimusem wynosił 0%. W związku z tym po zakończeniu rekrutacji do badania zmieniono protokół badania, w którym u pacjentów otrzymujących T-30 zastosowano odstawienie MMF i szybsze zmniejszanie dawki steroidów. Prawdopodobnie w wyniku tych zmian 6-miesięczna częstość występowania potwierdzonego biopsją ostrego odrzucania (BPAR) wynosiła 5,3%, 21,1% i 4,8% odpowiednio dla małych dawek tofacitinibu (T-15), T-30 i takrolimusu.
Dane kardiometaboliczne dotyczące tofacitinibu były niejednoznaczne. 6-miesięczny szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) był podobny we wszystkich trzech grupach, jednak 12-miesięczny eGFR w badaniu rozszerzającym wynosił 83,6, 77,6 i 73,3 mL/min odpowiednio dla T-15, T-30 i takrolimusu. Do 12. miesiąca nie było różnicy między trzema grupami pod względem stężenia hemoglobiny ani częstości występowania nowo powstałej cukrzycy po przeszczepieniu (NODAT). Poziomy cholesterolu całkowitego, cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o dużej gęstości (HDL) oraz triglicerydów były zwiększone w grupach T-15 i T-30 odpowiednio o 34% i 44% w porównaniu z grupą otrzymującą takrolimus w ciągu 12 miesięcy. Do 12 miesiąca, średnie skurczowe ciśnienie krwi we wszystkich grupach było obniżone w stosunku do wartości wyjściowych sprzed przeszczepu. Średnie ± SD obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego od wartości wyjściowej dla takrolimusu (-17,1 ± 30,5 mm Hg) było większe niż dla T-15 (-11,6 ± 30,6 mm Hg) i T-30 (-11,2 ± 20,0 mm Hg).
Zważywszy na zachęcające wyniki badania z zastosowaniem schematu T-15, podjęto badanie fazy IIb w celu oceny skuteczności dwóch różnych strategii dawkowania tofacitinibu w porównaniu ze schematem opartym na cyklosporynie.12 Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do jednego z dwóch schematów leczenia tofacitinibem lub cyklosporyną. Grupa 1, bardziej intensywna (MI) grupa otrzymująca tofacitinib, otrzymywała T-15 przez miesiące od 1 do 6, a następnie tofacitinib w dawce 10 mg dwa razy na dobę (T-10) przez miesiące od 7 do 12. Grupa 3, grupa otrzymująca tofacitinib mniej intensywnie (LI), otrzymywała T-15 przez miesiące 1-3, a następnie T-10 przez miesiące 4-12. Grupa 3 otrzymywała aktywny komparator – cyklosporynę. Wszystkie trzy grupy otrzymywały również kwas mykofenolowy (MPA) i steroidy, jak również indukcję bazyliksymabem (antagonista receptora IL-2). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była częstość występowania pierwszego klinicznego BPAR w miesiącu 6, zdefiniowanego jako epizod BPAR ze wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy o 0,3 mg/dl lub więcej i 20% lub więcej od wartości wyjściowej przed wstrzyknięciem. Innym pierwszorzędowym punktem końcowym był zmierzony GFR w miesiącu 12.
W sumie 331 pacjentów poddano randomizacji, a 322 pacjentów otrzymało leczenie w ramach badania (106 w MI, 107 w LI i 109 w cyklosporynie). Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności, jakim była 6-miesięczna częstość występowania klinicznego BPAR, spełniał kryteria noninferiority zarówno dla MI, jak i LI w porównaniu z cyklosporyną (11,4% i 7,1% vs. 9,0%). Stwierdzono również podobną częstość występowania całkowitego BPAR po 6 i 12 miesiącach, przy czym MI i LI nie były gorsze od cyklosporyny (Tabela 95-2). Ponadto, 12-miesięczny średni mierzony GFR (mGFR) był znacząco lepszy w obu grupach tofacitinibu w porównaniu z cyklosporyną: 64,6 mL/min, 64,7 mL/min i 53,9 mL/min, odpowiednio dla MI, LI i cyklosporyny (P < .05 MI/LI vs cyklosporyna).
Z kardiometabolicznego punktu widzenia, częstość występowania NODAT w ciągu 12 miesięcy była mniejsza w obu grupach tofacitinibu w porównaniu z cyklosporyną: 9,9%, 9,3% i 20,8% odpowiednio dla MI, LI i cyklosporyny. W 12. miesiącu całkowite stężenie cholesterolu w surowicy i cholesterolu LDL było podobne u pacjentów leczonych MI (odpowiednio 195 mg/dl i 111 mg/dl) i u pacjentów leczonych cyklosporyną (odpowiednio 194 mg/dl i 108 mg/dl). W 12. miesiącu stężenie cholesterolu całkowitego w surowicy i cholesterolu LDL było wyższe w grupie LI (odpowiednio 209 mg/dl i 115 mg/dl) w porównaniu z grupą leczoną cyklosporyną, jednak w grupie LI rzadziej stosowano leki obniżające stężenie lipidów. Wreszcie, u większej liczby pacjentów leczonych cyklosporyną występowało nadciśnienie tętnicze stopnia 1 lub większego w miesiącu 12 w porównaniu z grupą MI lub LI (MI, 35,6%; LI, 33,9%; cyklosporyna, 41,6%).
Profil bezpieczeństwa wykazywał tendencję na korzyść pacjentów leczonych cyklosporyną. W szczególności, poważne zakażenia występowały znacząco częściej u pacjentów leczonych MI w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklosporyną (44,5% w porównaniu z 32,8%; P < .001) i były liczbowo wyższe u pacjentów leczonych LI (37%; P = nieistotne ). Choroba CMV wystąpiła u 19,5%, 13,3% i 4,5% pacjentów leczonych MI, LI i cyklosporyną, odpowiednio (P < .05 MI/LI vs cyklosporyna), podczas gdy zakażenie wirusem BK wystąpiło u 14,2%, 17,8% i 5,5% pacjentów leczonych MI, LI i cyklosporyną, odpowiednio. Stwierdzono również niestatystycznie znamienny trend w kierunku wyższej częstości występowania nefropatii BK u pacjentów leczonych tofacitinibem (MI i LI, odpowiednio 2,6% i 3,9%) w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklosporyną (1,1%).
Częstość występowania nowotworów złośliwych była wyższa u pacjentów leczonych MI w porównaniu z pacjentami leczonymi cyklosporyną (5,7% w porównaniu z 0,9%), ale była podobna w przypadku cyklosporyny w porównaniu z pacjentami leczonymi LI (0,9%). Potransplantacyjne zaburzenia limfoproliferacyjne (PTLD) również występowały częściej u pacjentów leczonych tofacitinibem. U pacjentów leczonych cyklosporyną nie wystąpił żaden przypadek PTLD w porównaniu z dwoma i jednym przypadkiem odpowiednio u pacjentów leczonych MI i LI. Ponadto, dwa kolejne przypadki PTLD wystąpiły po miesiącu 12 w grupie leczonej MI. Wśród pięciu pacjentów, u których rozwinęło się PTLD, czterech było seropozytywnych w stosunku do wirusa Epsteina-Barr (EBV) w momencie przeszczepu, co sugeruje, że w przeciwieństwie do tych w badaniach z belataceptem, seronegatywność EBV nie zwiększała ryzyka PTLD. Ponadto wszystkie pięć przypadków PTLD było związanych z ponadśrednimi stężeniami ważonymi czasem tofacitinibu w 2 godziny po podaniu.
Ale tofacitinib jest obiecującą alternatywą dla schematu opartego na CNI, optymalne okno terapeutyczne nie zostało jeszcze określone. Należy zauważyć, że tofacitinib jest szeroko badany i został zatwierdzony do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów przez FDA13 i jest dalej badany w innych chorobach autoimmunologicznych. Biorąc pod uwagę, że tofacitinib jest dostępny, mógłby być stosowany off-label w małej dawce (5 mg dwa razy na dobę) jako alternatywa dla CNIs w przeszczepach wątroby u pacjentów, którzy nie tolerują innych leków immunosupresyjnych.