Przez Redaktora Medycznego Dr. C.H. Weaver M.D., aktualizacja 5/2020

Pacjenci, u których zawiodło początkowe leczenie chłoniaka Hodgkina (HL), pozostają wyleczeni przy użyciu wysokodawkowanej chemioterapii (HDC) i autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT), komórek CAR T i precyzyjnych leków przeciwnowotworowych. Obecny dylemat polega na tym, jak najlepiej stosować te terapie?

Pacjentów z nawrotowym lub ponownym HL można podzielić na dwie szerokie kategorie. Pacjenci, u których nie udaje się uzyskać początkowo całkowitego zaniku lub remisji nowotworu po pełnym kursie chemioterapii, są określani jako „niepowodzenia indukcyjne”. Inni pacjenci osiągają całkowitą remisję po początkowym leczeniu, a następnie doświadczają nawrotu nowotworu. O tych pacjentach mówi się, że mają nawrót lub nawrót HL. Nawrót HL może wystąpić kilka miesięcy do lat po początkowej remisji; jednak większość nawrotów występuje w ciągu 2 lat od początkowego leczenia. (1)

Historycznie, pacjenci z nawrotem HL byli leczeni dodatkową chemioterapią z użyciem leków, na które pacjent nie był wcześniej narażony oraz radioterapią. Leczenie pacjentów z nawrotem choroby kilkoma cyklami chemioterapii „ratującej” powoduje całkowite ustąpienie lub remisję nowotworu u 30%-40% pacjentów, a aż 20% przeżywa bez dodatkowego nawrotu choroby nowotworowej. (1)

W latach 90-tych wykazano, że HDC i ASCT pozwalają na wyleczenie większej liczby chorych z nawrotem HL w porównaniu do konwencjonalnej chemioterapii „ratującej” i HDC stała się standardem leczenia większości chorych z nawrotem HL. (2,3,4)

Podstawową strategią jest stosowanie wyższych dawek chemioterapii, które zabijają więcej komórek nowotworowych niż niższe dawki. Niestety, wyższe dawki terapii stosowane do niszczenia komórek nowotworowych uszkadzają również komórki prawidłowe. Normalne komórki organizmu, które są najbardziej wrażliwe na zniszczenie przez HDC, to komórki macierzyste szpiku kostnego produkujące krew. Aby „uratować” szpik kostny i przyspieszyć produkcję komórek krwi oraz odbudowę układu odpornościowego, po HDCT następuje infuzja autologicznych komórek macierzystych pobranych od pacjenta przed podaniem HDCT.

Proces ASCT został opracowany ponad 40 lat temu, a osoby odpowiedzialne za jego rozwój otrzymały Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny w 1990 roku. W ciągu ostatnich kilku dekad długość pobytu w szpitalu została zredukowana do jednego do dwóch tygodni, a ryzyko związane z HDCT i ASCT nie różni się zbytnio od ryzyka związanego ze standardową chemioterapią. (4,5)

• Dowiedz się więcej o HDC & ASCT

Badacze z Royal Marsden Hospital przedstawili długoterminowe dane obejmujące 195 pacjentów z nawrotowym HL, którzy otrzymali ASCT w latach 1985-2005. (6)

• 61% pacjentów uzyskało całkowite ustąpienie nowotworu.
• Mediana przeżycia wyniosła dziewięć lat.
• Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wyniosła trzy lata.
• Pięcio- i dziesięcioletnie przeżycia całkowite wyniosły odpowiednio 55% i 49%.
• 10% pacjentów zachorowało na drugi nowotwór, z czego większość stanowiła ostra białaczka szpikowa lub zespoły mielodysplastyczne.

Adcetris (brentuksymab vedotin)

Adcetris jest lekiem precyzyjnie wykrywającym nowotwory, który celuje w białko znane jako CD30, obecne na komórkach HL. Adcetris łączy się z komórkami CD30-dodatnimi i wnika do nich, gdzie uwalnia silny lek chemioterapeutyczny – monometylo auristatynę E. Adcetris w połączeniu z chemioterapią stał się standardowym leczeniem początkowym zaawansowanego HL i wydaje się poprawiać wyniki HDCT i ASCT. (7,8,9)

Adcetris i terapia ratunkowa dostosowana do PET w nawrotowym/opornym HL

Pacjenci z nawrotowym/opornym HL są zazwyczaj leczeni kilkoma cyklami chemioterapii przed ASCT. Często stosuje się schemat o nazwie ICE (ifosfamid, karboplatyna, etopozyd), który jest wysoce toksyczny. Normalizacja pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przed przeszczepem jest jednym z najsilniejszych czynników prognostycznych wyniku po ASCT.

Badacze starali się uniknąć ICE przed przeszczepem poprzez zastosowanie Adcetrisu w celu normalizacji PET. W małym badaniu 46 pacjentów z nawrotowym/opornym HL otrzymało dwa cykle tygodniowego podawania Adcetrisu, po których wykonano obrazowanie PET. Pacjenci, u których uzyskano normalizację PET, zostali poddani bezpośrednio ASCT, podczas gdy ci, u których nie uzyskano normalizacji, otrzymali dwa cykle rozszerzonego ICE. Odsetek całkowitych odpowiedzi wyniósł 80% po podaniu Adcetrisu z lub bez ICE, a 30% pacjentów było w stanie całkowicie uniknąć terapii ratunkowej ICE i przejść bezpośrednio do ASCT. (9)

Wznowa chłoniaka Hodgkina po ASCT

Mimo, że większość pacjentów z nawrotem HL jest wyleczona przez początkowe leczenie ratunkowe ASCT lub CAR T, u niektórych pacjentów dochodzi do nawrotu po tych terapiach. Opcje leczenia dla tych „opornych” pacjentów mogą obejmować powtórzenie leczenia, allogeniczną SCT, udział w badaniu klinicznym lub ponowne leczenie zbawienną chemioterapią lub immunoterapią.

Keytruda® jest przeciwciałem monoklonalnym, które pomaga przywrócić układ odpornościowy organizmu w walce z rakiem. Wywołuje ono efekty przeciwnowotworowe poprzez blokowanie specyficznego białka wykorzystywanego przez komórki nowotworowe, zwanego PD-L1, w celu uniknięcia ataku ze strony układu odpornościowego. Po zablokowaniu PD-L1 komórki układu odpornościowego są w stanie rozpoznać komórki nowotworowe jako zagrożenie i rozpocząć atak w celu zniszczenia nowotworu. Keytruda® została zatwierdzona do leczenia nawrotowego HL na podstawie danych uzyskanych od 210 pacjentów z badania KEYNOTE-087 i wydaje się być lepsza od Adcetrisu jako terapia ratunkowa. (2,10)

• Dowiedz się więcej o immunoterapii Keytruda

Leczenie napromienianiem nawrotowego chłoniaka Hodgkina

Promieniowanie może być stosowane z intencją leczniczą lub paliatywną w przypadku nawrotów. Jeśli nawroty są zlokalizowane i można je objąć tolerowanym polem napromieniania, można osiągnąć dobre wyniki. Częściej pacjenci z nawrotem HL otrzymują napromienianie w celu łagodzenia objawów miejscowych.

Strategie poprawy leczenia

Postęp, jaki dokonał się w leczeniu nawrotów chłoniaka Hodgkina, wynika z opracowania schematów chemioterapii wysokodawkowej, nowych strategii leczenia i ich oceny w badaniach klinicznych. Obecnie istnieje kilka obszarów aktywnych poszukiwań mających na celu poprawę leczenia chłoniaka Hodgkina.

Post-ASCT Adcetris®: Zastosowanie terapii podtrzymującej Adcetris® po ASCT znacząco opóźnia progresję nowotworu i wydłuża przeżycie zgodnie z wynikami badania klinicznego AETHERA.

Lekarze przeprowadzający ASCT od dawna uważali, że podanie terapii celowanej po ASCT może być pomocne w eliminacji resztkowych komórek chłoniaka i może poprawić wskaźniki wyleczeń uzyskanych po HDCT i ASCT.

Badanie kliniczne AETHERA zostało zaprojektowane w celu oceny, czy Adcetris® może poprawić wyniki pacjentów z HL poddanych ASCT. W tym badaniu 329 pacjentów, którzy osiągnęli remisję lub mieli stabilną chorobę w momencie ASCT, było leczonych albo lekiem Adcetris® albo placebo przez okres do 1 roku po ASCT i bezpośrednio porównywanych.

Po ASCT lek Adcetris® opóźnił czas do progresji nowotworu; w ciągu 2 lat 63% pacjentów z HL, którym podawano lek, przeżyło bez progresji chłoniaka w porównaniu z zaledwie 51% pacjentów, którym podawano placebo. Średni czas do progresji nowotworu wynosił 43 miesiące u pacjentów leczonych produktem Adcetris® w porównaniu z 24 miesiącami u pacjentów otrzymujących placebo, co spowodowało zmniejszenie ryzyka progresji choroby o 43%.

Ogólne przeżycie było podobne w obu grupach w ciągu 2 lat w oparciu o analizę okresową, a było to najprawdopodobniej spowodowane tym, że pacjenci leczeni placebo mogli przejść na drugą stronę i otrzymywać produkt Adcetris®, gdy nastąpiła progresja choroby. (8)

CAR T Cells: Wykorzystanie własnych komórek odpornościowych pacjenta do walki z rakiem za pomocą techniki zwanej terapią CART, okazuje się być obiecującym podejściem terapeutycznym w leczeniu niektórych chłoniaków. Dowiedz się więcej o CAR T tutaj:

Nowe schematy chemioterapii: Rozwój nowych schematów leczenia chemioterapią wielolekową, które zawierają nowe lub dodatkowe terapie przeciwnowotworowe do stosowania w leczeniu, jest aktywnym obszarem badań klinicznych prowadzonych w badaniach klinicznych II fazy u pacjentów z nawrotowym lub nawracającym chłoniakiem.

1. Adult Hodgkin Lymphoma Treatment (PDQ®)-Health Professional Version
2. Arella C, Cuttica A, Vitolo U, et al.: High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autografting in patients with refractory and/or recurrent Hodgkin lymphoma: a multicenter study of the intergruppo Italiano Linfomi showing prolonged disease free survival in patients treated at first recurrence. Cancer 97 (11): 2748-59, 2003.
3. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, et al.: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 359 (9323): 2065-71, 2002.
4. Rancea M, Monsef I, von Tresckow B, et al.: High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for patients with relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 6: CD009411, 2013.
5. High-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell infusion in patients with non-Hodgkin’s lymphoma: Results of outpatient treatment in community cancer centres
6. Sirohi B, Cunningham D, Powles R, et al. Long-term outcome of autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Annals of Oncology. 2008;19:1312-1319.
7. Moskowitz C, Nadamanee A, Masszi T, et al. The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma. Presented at the 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 6-9, 2014. Abstrakt 673.
8. Moskowitz CH, Nademanee A, Masszi T, et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet . March 18, 2015.
9. Moskowitz AJ, Schoder H, Gerecitano J, et al: PET adapted sequential salvage therapy with brentuximab vedotin and augmented ICE for transplant eligible patients with relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. 9th International Symposium on Hodgkin Lymphoma. Abstract T128. Presented October 15, 2013.
10. KEYNOTE-204: Randomizowane, otwarte badanie III fazy pembrolizumabu (pembro) w porównaniu z brentuksymabem vedotin (BV) w nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniaku Hodgkina (R/R cHL).

.