„Odkryliśmy, że znacznie niższa dawka leku niż stosowana w badaniach onkologicznych jest dobrze tolerowana i że istnieją pewne wstępne, choć niepotwierdzone, przesłanki wskazujące na korzystny wpływ leku na objawy zespołu Proteusa” – powiedział Leslie Biesecker, M.D., szef Oddziału Genomiki Medycznej i Genetyki Metabolicznej NHGRI i autor badania. Dr Biesecker i jego współpracownicy odkryli wariant genu odpowiedzialny za zespół Proteusa w 2011 roku. „Wyniki były tak zachęcające, że zakończyliśmy badanie wcześnie, abyśmy mogli rozpocząć następne, aby określić potencjał miransertibu w leczeniu tego wyniszczającego i wysoce śmiertelnego zaburzenia.”
Zespół Proteusza jest spowodowany spontaniczną (nie dziedziczoną) zmianą w genie AKT1, która zmienia zdolność dotkniętych komórek do regulowania własnego wzrostu i śmierci. Mozaikowość, występująca tylko w niektórych częściach ciała pacjenta, może powodować, że te części ciała, w tym skóra, kości, tkanka tłuszczowa i naczynia krwionośne, rozrastają się do nieprawidłowych, a nawet ogromnych rozmiarów. Nieregularny przerost pogarsza się z wiekiem i zwiększa podatność pacjentów na nowotwory. Niektóre objawy można kontrolować za pomocą operacji, ale nie ma skutecznych metod leczenia tego zaburzenia. Do 23 roku życia 25 procent osób z zespołem Proteusza umiera. Niektórzy badacze uważają, że Joseph Merrick, znany jako Człowiek Słoń, mógł cierpieć na zespół Proteusza. Zespół ten dotyka mniej niż 500 osób na świecie.
Zespół zdecydował się przetestować miransertib, ponieważ lek ten został pierwotnie opracowany do leczenia nowotworów, które były aktywowane przez wariant genu AKT1, ten sam szlak genowy, na który wpływ ma zespół Proteusza. Cel nowego badania polegający na zastosowaniu leku był zupełnie inny niż jego zastosowanie w terapii nowotworów. W przypadku raka celem jest wyeliminowanie wszystkich komórek nowotworowych z organizmu pacjenta. U pacjentów z zespołem Proteusza zmutowane komórki mogą być tak liczne, że wyeliminowanie ich doprowadziłoby do śmierci większości lub wszystkich komórek w dotkniętych chorobą narządach i tkankach.
Przeczytaj wyniki:
Badanie farmakodynamiczne Miransertibu u osób z zespołem Proteusa
W związku z tym badacze musieli stąpać po cienkiej linii: zmniejszyć aktywację wariantu genu AKT1 przy jednoczesnym zachowaniu zarówno komórek dotkniętych chorobą, jak i zdolności zarówno zmutowanych, jak i prawidłowych komórek do wykonywania zadań, które mają wykonywać za pośrednictwem szlaku AKT. Badanie było trudniejsze, ponieważ zespół Proteusza zaczyna się u dzieci między 18 a 36 miesiącem życia, a przerost tkanek następuje między tym okresem a końcem okresu dojrzewania. Idealne leczenie musiałoby się rozpocząć, gdy pacjenci byli bardzo młodzi i utrzymywać się aż do dorosłości, jeśli nie dłużej. Leki przeciwnowotworowe są zwykle oceniane pod kątem krótkoterminowych badań nad rakiem u dorosłych, a nie pod kątem długoterminowego, dobrze tolerowanego stosowania u pacjentów pediatrycznych. Ta próba rozpoczęła pracę w kierunku tego idealnego leczenia poprzez stosowanie leku u starszych dzieci przez rok. Przyszłe próby będą musiały przetestować to w jeszcze młodszych dzieciach przez wiele lat.
Sześciu pacjentów – trzech dorosłych i troje dzieci – zapisało się do badania. Dorośli zostali włączeni do badania najpierw dla bezpieczeństwa, ponieważ miransertib nigdy wcześniej nie był stosowany u dzieci. Uczestnicy otrzymywali 5 mg leku raz dziennie przez rok. Ogólnie rzecz biorąc, efekty uboczne schematu były dobrze tolerowane.
Jedną z cech zespołu Proteusza, na którą patrzyli badacze, było znamię łącznotkankowe typu cerebriform (CCTN), które jest szpecącym, masywnym przerostem skóry, zwykle na podeszwach stóp. Zmiany te mogą powodować u pacjentów ból i utrudniać chodzenie oraz znalezienie pasujących butów. Mogą również zwiększać podatność pacjentów na infekcje.
„Najbardziej uderzającą rzeczą w wynikach raportowanych przez pacjentów było to, że CCTN dwóch z nich nie tylko przestały rosnąć, ale wręcz skurczyły się” – powiedział dr Biesecker. „Jesteśmy podekscytowani kolejnym etapem tych badań, który obejmie większą grupę 15-20 pacjentów. Naszym celem jest próba potwierdzenia odkrycia poprawy w CCTN i zbadania kilku innych potencjalnych korzyści z leczenia. Pracuję nad tym od ponad 20 lat, więc satysfakcjonujące jest osiągnięcie punktu, w którym możemy pomóc pacjentom, którzy tak bardzo nam pomogli.”
Wspólnota pacjentów jest również wdzięczna. „Badania nad miransertibem dają naszym rodzinom nadzieję, że niektóre z komplikacji, z jakimi borykają się osoby z zespołem Proteusa, mogą w końcu odejść w przeszłość” – powiedziała Kim Hoag-Green, dyrektor wykonawczy Fundacji Zespołu Proteusa. „Jesteśmy niezmiernie wdzięczni doktorowi Bieseckerowi i jego zespołowi za zaangażowanie w poszukiwanie przyczyny zespołu Proteusa, a teraz także za determinację w poszukiwaniu metod leczenia wyniszczających powikłań towarzyszących chorobie.”