Urodzona jako córka Williama O’Neale’a, właściciela waszyngtońskiego pensjonatu, i jego żony Rhody, młoda Margaret oraz jej pięcioro rodzeństwa byli dobrze znani w politycznym Waszyngtonie. Czołowi kongresmeni i senatorowie zatrzymywali się w pensjonacie O’Neale (później nazwanym Franklin House), a Margaret stała się szczególnie popularna ze względu na swój dobry wygląd i osobowość. Uczęszczała do jednej z najlepszych szkół w mieście i uczyła się gry na fortepianie i tańca. Kiedy stała się nastolatką, młodzi i starsi mężczyźni zaczęli się na nią rzucać. Po tym, jak próbowała uciec z jednym z nich, zaniepokojony ojciec umieścił ją w szkole z internatem w Nowym Jorku, pod czujnym okiem DeWitta Clintona. Była tam tylko przez krótki czas, zanim przekonała ojca, że powinna mieć prawo powrotu do domu.

Po burzliwych zalotach, 18 lipca 1816 roku poślubiła marynarza Johna B. Timberlake’a. Miała z nim trójkę dzieci, ale jego niezdolność do finansowego przetrwania w sklepie, który założył w Waszyngtonie, zmusiła go do powrotu na morze. Pozostała w domu z dziećmi, pomagając rodzinie w pensjonacie i związanej z nim tawernie.

W tym czasie zaczęły krążyć plotki, że od dawna była kobietą rozwiązłą i demonstrowała ten fakt poprzez nielegalny związek z pensjonariuszem, niejakim Johnem Henrym Eatonem, senatorem z Tennessee i bliskim przyjacielem Andrew Jacksona. Kiedy Timberlake popełnił samobójstwo, a ona i Eaton pobrali się wkrótce potem, to zaślubiny uznano za więcej niż wystarczający dowód jej bezwstydnej niemoralności.

Eaton był długo blisko Jacksona jako polityczny doradca i przyjaciel, więc kiedy Old Hickory objął prezydenturę, mianował Eatona swoim sekretarzem wojny. Waszyngtońskie społeczeństwo i żony w gabinecie były oburzone, że ktoś z reputacją Peggy Eaton był na tak ważnym stanowisku. Odmówili współpracy z nią, opierając swoje stanowisko na obowiązku kobiety do ochrony społeczeństwa przed niemoralnością. Eatonowie i Jackson stoczyli dwuletnią bitwę, by przezwyciężyć ten snubbing, a spór społeczny szybko przerodził się w wojnę polityczną. W 1831 roku Jackson zmusił cały swój gabinet do rezygnacji, a między nim a jego wiceprezydentem, Johnem C. Calhounem, powstał nieodwołalny rozłam.

Nieudane próby powrotu Eatona do Senatu sprawiły, że Jackson mianował go gubernatorem Terytorium Florydy (1834-36), a później uczynił go ministrem Stanów Zjednoczonych w Hiszpanii (1836-40). Margaret Eaton była społecznie akceptowana w obu tych miejscach i kiedy para wróciła do Waszyngtonu w 1840 roku, spotkała się z równie przyjaznym przyjęciem. John Eaton założył udaną praktykę prawniczą w stolicy kraju i zmarł w 1856 roku.

Wdowa, wychowująca czwórkę dzieci zmarłej córki i zięcia, niespodziewanie wyszła za mąż za Antonia Buchignaniego 7 czerwca 1859 roku. Choć miała pięćdziesiąt dziewięć lat, a on miał dwadzieścia kilka, wiedli pozornie szczęśliwe życie aż do jesieni 1866 roku, kiedy Buchignani uciekł do Włoch z pieniędzmi żony i jej wnuczką (pasierbicą). Popełnił jednak błąd, wracając do Stanów Zjednoczonych w 1868 roku, a zdradzona żona kazała go aresztować. Wyszedł za kaucją, pozostawiając ją bez środków do życia. Rozwiodła się z nim i spędziła ostatnie lata trudnej egzystencji w Waszyngtonie, gdzie zmarła w 1879 roku.