PRECAUTIONS

General

Electrolyte Imbalance And BUN Increases

Pacjenci otrzymujący MAXZIDE (triamteren i hydrochlorotiazyd) powinni być uważnie monitorowani pod kątem zaburzeń równowagi płynów lub elektrolitów, tj, hiponatremii, alkalozy hipochloremicznej, hipokaliemii i hipomagnezemii. Oznaczanie stężenia elektrolitów w surowicy w celu wykrycia możliwych zaburzeń równowagi elektrolitowej powinno być wykonywane w odpowiednich odstępach czasu. Oznaczenia elektrolitów w surowicy i moczu są szczególnie ważne i powinny być często wykonywane, gdy pacjent wymiotuje lub otrzymuje płyny pozajelitowe. Do znaków ostrzegawczych lub objawów zaburzeń równowagi płynów i elektrolitów należą: suchość w jamie ustnej, pragnienie, osłabienie, senność, niepokój, bóle lub skurcze mięśni, zmęczenie mięśni, niedociśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności i wymioty.

Wszelkie niedobory chlorków podczas leczenia tiazydami są na ogół łagodne i zazwyczaj nie wymagają żadnego szczególnego leczenia, z wyjątkiem wyjątkowych okoliczności (jak w przypadku choroby wątroby lub nerek). U obrzękniętych pacjentów w czasie upałów może wystąpić hiponatremia rozcieńczająca; odpowiednim leczeniem jest ograniczenie spożycia wody, a nie podawanie soli, z wyjątkiem rzadkich przypadków, gdy hiponatremia zagraża życiu. Hipokaliemia może wystąpić podczas leczenia tiazydami, zwłaszcza przy szybkiej diurezie, w ciężkiej marskości wątroby lub podczas jednoczesnego stosowania kortykosteroidów, ACTH, amfoterycyny B lub po długotrwałym leczeniu tiazydami. Jednak hipokaliemii tego typu zapobiega zazwyczaj triamteren wchodzący w skład produktu leczniczego MAXZIDE (triamteren i hydrochlorotiazyd).

Zakłócenie odpowiedniego doustnego przyjmowania elektrolitów również przyczyni się do hipokaliemii. Hipokaliemia może uwrażliwiać lub nasilać odpowiedź serca na toksyczne działanie naparstnicy (np. zwiększona drażliwość komór).

MAXZIDE (triamteren i hydrochlorotiazyd) może powodować zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenia kreatyniny lub obu tych wielkości. Nie jest to prawdopodobnie wynikiem toksycznego działania na nerki, lecz jest wtórne do odwracalnego zmniejszenia szybkości przesączania kłębuszkowego lub zmniejszenia objętości płynu wewnątrznaczyniowego. Podwyższenie stężenia BUN i kreatyniny może być częstsze u pacjentów otrzymujących leczenie moczopędne w dawkach podzielonych. Okresowe oznaczenia BUN i kreatyniny należy wykonywać szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzoną chorobą wątroby lub niewydolnością nerek. W przypadku nasilenia azotemii, produkt leczniczy MAXZIDE (triamteren i hydrochlorotiazyd) należy odstawić.

Śpiączka wątrobowa

MAXZIDE należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany równowagi płynów i elektrolitów mogą spowodować śpiączkę wątrobową.

Kamienie nerkowe

Zgłaszano występowanie triamterenu w kamieniach nerkowych w skojarzeniu z innymi składnikami kamieni. Produkt leczniczy MAXZIDE należy stosować ostrożnie u pacjentów z kamicą nerkową w wywiadzie.

Niedobór kwasu foliowego

Triamteren jest słabym antagonistą kwasu foliowego i może przyczyniać się do wystąpienia megaloblastozy w przypadkach, gdy zapasy kwasu foliowego są zmniejszone. U takich pacjentów zaleca się okresowe oznaczanie stężenia kwasu foliowego we krwi.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze może wystąpić lub może wystąpić ostra dna moczanowa u niektórych pacjentów leczonych tiazydami.

Wyniki metaboliczne i endokrynologiczne

Tiazydy mogą zmniejszać stężenie PBI w surowicy bez objawów zaburzeń czynności tarczycy.

Wydalanie wapnia jest zmniejszone przez tiazydy. Zmiany patologiczne w przytarczycach z hiperkalcemią i hipofosfatemią obserwowano u kilku pacjentów stosujących długotrwałe leczenie tiazydami. Nie obserwowano częstych powikłań nadczynności przytarczyc, takich jak kamica nerkowa, resorpcja kości i choroba wrzodowa. Tiazydy należy odstawić przed wykonaniem badań czynności przytarczyc.

Zapotrzebowanie na insulinę u pacjentów z cukrzycą może być zwiększone, zmniejszone lub niezmienione. Cukrzyca, która była utajona, może się ujawnić podczas stosowania tiazydów.

Nadwrażliwość

Reakcje nadwrażliwości na tiazydy mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie lub bez.

Zgłaszano możliwość zaostrzenia lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego przez tiazydy.

Toksykologia niekliniczna

Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności

Karcynogeneza

Nie prowadzono długotrwałych badań z produktem leczniczym MAXZIDE, będącym połączeniem triamterenu i hydrochlorotiazydu.

Triamteren

W badaniach przeprowadzonych pod auspicjami National Toxicology Program, grupy szczurów karmiono dietami zawierającymi 0, 150, 300 lub 600 ppm triamterenu, a grupy myszy karmiono dietami zawierającymi 0, 100, 200 lub 400 ppm triamterenu. Samce i samice szczurów narażone na najwyższe badane stężenie otrzymywały triamteren w dawce odpowiednio około 25 i 30 mg/kg/dzień. Samce i samice myszy narażone na najwyższe badane stężenie otrzymywały triamteren w dawce odpowiednio około 45 i 60 mg/kg/dobę.

Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania neoplazji wątrobowokomórkowej (głównie gruczolaków) u samców i samic myszy przy najwyższym poziomie dawkowania. Dawki te stanowią odpowiednio 7,5-krotność i 10-krotność MRHD wynoszącej 300 mg/kg (lub 6 mg/kg/dobę na podstawie pacjenta o masie ciała 50 kg) dla samców i samic myszy, w oparciu o masę ciała oraz 0,7-krotność i 0,9-krotność MRHD w oparciu o powierzchnię ciała. Chociaż neoplazja wątrobowokomórkowa (wyłącznie gruczolaki) w badaniu na szczurach była ograniczona do samców narażonych na triamteren, częstość występowania nie była zależna od dawki i nie było statystycznie istotnej różnicy w stosunku do częstości występowania w grupie kontrolnej na każdym poziomie dawki.

Hydrochlorotiazyd

Dwuletnie badania żywieniowe na myszach i szczurach, prowadzone pod auspicjami Narodowego Programu Toksykologicznego (NTP), w których myszy i szczury otrzymywały dawki hydrochlorotiazydu odpowiednio do 600 i 100 mg/kg/dobę. W przeliczeniu na masę ciała, dawki te są 600 razy większe (u myszy) i 100 razy większe (u szczurów) od maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka (MRHD) dla hydrochlorotiazydu zawartego w produkcie MAXZIDE (50 mg/dobę lub 1 mg/kg/dobę dla pacjenta o masie ciała 50 kg). Na podstawie powierzchni ciała, dawki te są 56 razy większe (u myszy) i 21 razy większe (u szczurów) od MRHD. Badania te nie ujawniły dowodów na rakotwórczy potencjał hydrochlorotiazydu u szczurów lub samic myszy, ale istniały niejednoznaczne dowody na hepatokarcynogenność u samców myszy.

Mutageneza

Badania potencjału mutagennego produktu leczniczego MAXZIDE, połączenia triamterenu z hydrochlorotiazydem, nie zostały przeprowadzone.

Triamteren

Triamteren nie był mutagenny u bakterii (szczepy S. typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535 lub TA 1537) z lub bez aktywacji metabolicznej. Nie powodował aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) in vitro z lub bez aktywacji metabolicznej, ale powodował wymianę chromatyd siostrzanych w komórkach CHO in vitro z lub bez aktywacji metabolicznej.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie był genotoksyczny w badaniach in vitro z użyciem szczepów

TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 i TA 1538 Salmonella typhimurium (test Amesa), w teście jajnika chomika chińskiego (CHO) na aberracje chromosomalne, lub w testach in vivo wykorzystujących chromosomy komórek rozrodczych myszy, chromosomy szpiku kostnego chomika chińskiego oraz gen recesywnej cechy letalnej sprzężonej z płcią Drosophila. Pozytywne wyniki badań uzyskano w teście wymiany chromatyd siostrzanych (klastogenność) in vitro CHO oraz w teście na komórkach chłoniaka myszy (mutagenność), stosując stężenia hydrochlorotiazydu od 43 do 1300 mcg/ml. Pozytywne wyniki testów uzyskano również w teście nondysjunkcji Aspergillus nidulans z zastosowaniem nieokreślonego stężenia hydrochlorotiazydu.

Upośledzenie płodności

Badania wpływu produktu leczniczego MAXZIDE, połączenia triamterenu z hydrochlorotiazydem lub samego triamterenu na funkcje rozrodcze zwierząt nie zostały przeprowadzone.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd nie wywierał szkodliwego wpływu na płodność myszy i szczurów obu płci w badaniach, w których gatunki te były narażone, poprzez dietę, na dawki odpowiednio do 100 i 4 mg/kg/dobę, przed kryciem i w czasie ciąży. Odpowiadające wielokrotności MRHD wynoszą 100 (myszy) i 4 (szczury) na podstawie masy ciała oraz 9,4 (myszy) i 0,8 (szczury) na podstawie powierzchni ciała.

Ciąża

Działanie teratogenne

MAXZIDE

Badania nad reprodukcją zwierząt w celu określenia możliwości uszkodzenia płodu przez produkt MAXZIDE nie zostały przeprowadzone. Niemniej jednak w badaniu jednego pokolenia na szczurach przybliżono skład produktu MAXZIDE poprzez zastosowanie stosunku triamterenu do hydrochlorotiazydu wynoszącego 1:1 (30:30 mg/kg/dobę). Nie znaleziono dowodów na teratogenność w tych dawkach, które w przeliczeniu na masę ciała były odpowiednio 15 i 30 razy większe od MRHD, a w przeliczeniu na powierzchnię ciała odpowiednio 3,1 i 6,2 razy większe od MRHD.

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego MAXZIDE w ciąży, ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań z zastosowaniem produktu leczniczego MAXZIDE u kobiet w ciąży. Produkt leczniczy MAXZIDE należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść uzasadnia ryzyko dla płodu.

Triamteren

Badania nad rozrodczością przeprowadzono u szczurów w dawkach nawet 20-krotnie większych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka (MRHD) w przeliczeniu na masę ciała i 6-krotnie większych niż MRHD w przeliczeniu na powierzchnię ciała, bez dowodów na szkodliwe działanie triamterenu na płód.

Ponieważ badania reprodukcji na zwierzętach nie zawsze są w stanie przewidzieć odpowiedź u ludzi, lek ten powinien być stosowany w czasie ciąży tylko w przypadku zdecydowanej konieczności.

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd podawano doustnie ciężarnym myszom i szczurom w odpowiednich okresach głównej organogenezy w dawkach odpowiednio do 3000 i 1000 mg/kg/dobę. Przy tych dawkach, które są wielokrotnością MRHD równej 3000 dla myszy i 1000 dla szczurów, na podstawie masy ciała, oraz równej 282 dla myszy i 206 dla szczurów, na podstawie powierzchni ciała, nie było dowodów na szkodliwe działanie na płód. Nie ma jednak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ badania nad reprodukcją u zwierząt nie zawsze są w stanie przewidzieć reakcję u ludzi, lek ten powinien być stosowany w czasie ciąży tylko w przypadku zdecydowanej konieczności.

Działanie antyteratogenne

Wykazano, że tiazydy i triamteren przekraczają barierę łożyskową i pojawiają się we krwi pępowinowej. Stosowanie tiazydów i triamterenu u kobiet w ciąży wymaga rozważenia przewidywanych korzyści w stosunku do możliwych zagrożeń dla płodu. Zagrożenia te obejmują żółtaczkę płodową lub noworodkową, zapalenie trzustki, małopłytkowość i inne działania niepożądane, które mogą wystąpić u dorosłych.

Stosowanie u szczególnych populacji

Matki karmiące

Tiazydy i triamteren w skojarzeniu nie były badane u matek karmiących. Triamteren pojawia się w mleku zwierząt i może to wystąpić u ludzi. Tiazydy są wydzielane do mleka ludzkiego. Jeśli stosowanie produktu leczniczego złożonego jest uważane za niezbędne, pacjentka powinna przerwać karmienie piersią.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.

Produkt leczniczy złożony nie jest stosowany u dzieci.