22 lipca 2019 r, by NCI Staff

Wiele nowotworów jelita grubego prawdopodobnie rozprzestrzeniło się z miejsca, w którym po raz pierwszy powstały, do innych części ciała na długo przed tym, jak oryginalny guz może zostać wykryty przez obecne testy przesiewowe, sugerują wyniki nowych badań.

Większość badaczy nowotworów zakłada, że rozprzestrzenianie się, lub przerzuty, nowotworów zazwyczaj pojawiają się później w procesie chorobowym. Ogólna idea jest taka, że gdy guzy rosną, a komórki nowotworowe gromadzą coraz więcej zmian genetycznych lub mutacji, niektóre komórki nabywają zdolność do przemieszczania się z guza pierwotnego do krwiobiegu lub układu limfatycznego, migracji do odległego miejsca w ciele i przekształcania się w guzy w nowym miejscu.

Ale to nie jest to, co znalazła Christina Curtis, Ph.D., z Stanford University School of Medicine, i jej zespół. Raczej, ich analiza genomiczna zarówno oryginalnych, lub pierwotnych, guzów jelita grubego i guzów przerzutowych od tych samych pacjentów, w połączeniu z symulacjami komputerowymi, doprowadziła ich do wniosku, że rak jelita grubego może rozprzestrzeniać się bardzo szybko po rozwinięciu się pierwotnego guza – a może nawet lata przed zdiagnozowaniem choroby.

Ich odkrycia, opublikowane 17 czerwca w Nature Genetics, otwierają okno dla bardzo wczesnego wykrywania przerzutów raka jelita grubego i mogą ostatecznie pomóc lekarzom zidentyfikować tych pacjentów, którzy potrzebują bardziej agresywnego leczenia systemowego, takiego jak chemioterapia podawana po chirurgicznym usunięciu guza, powiedział dr Curtis.

Terapie, które konkretnie celują w guzy przerzutowe jeszcze nie istnieją, powiedziała Nancy Boudreau, Ph.D., szef Oddziału Przerzutów Nowotworowych w Wydziale Biologii Nowotworów NCI. Rak przerzutowy jest notorycznie trudny do leczenia, a przerzuty stanowią przyczynę większości zgonów związanych z rakiem.

Badania finansowane przez NCI są istotne, jak powiedziała dr Boudreau, ponieważ „po raz pierwszy u pacjentów pokazują, że niektóre komórki nowotworowe są zdolne do tworzenia przerzutów od samego początku”. Nowe odkrycia mogą dostarczyć wskazówek na temat tego, jak celować i eliminować takie komórki w krwiobiegu, powiedziała.

Budując drzewo genealogiczne przerzutowego raka jelita grubego

„Od dawna toczy się debata na temat tego, kiedy pojawiają się przerzuty”, powiedział dr Curtis. Badania nad procesem przerzutowania u ludzi stanowią wyzwanie, ponieważ naukowcy nie mogą go bezpośrednio obserwować, zauważyła.

Rak jelita grubego jest dobrym modelem do badania zmian genetycznych w ludzkich guzach w czasie, ponieważ zmiany genetyczne, które inicjują rozwój raka jelita grubego, znane jako mutacje kierujące, są dobrze znane, napisała dr Curtis i jej współautorzy.

Aby uzyskać wgląd w zmiany genetyczne związane z przerzutami, zespół najpierw porównał wzorce mutacji genetycznych między guzami pierwotnymi 21 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego a guzami przerzutowymi w wątrobie lub mózgu tych samych pacjentów.

Badacze wykorzystali wzorce mutacji do stworzenia „drzewa genealogicznego” pokazującego pokrewieństwo genetyczne między guzem pierwotnym a guzem przerzutowym dla każdego pacjenta, wyjaśniła dr Curtis. U 17 z 21 pacjentów (około 80%), guz pierwotny okazał się dawać początek guzowi przerzutowemu na bardzo wczesnym etapie procesu chorobowego.

W tych 17 pacjentach, zespół znalazł niewiele mutacji kierujących, które były unikalne dla przerzutów. „Raczej, mutacje kierowcy znalezione w guzach przerzutowych były już obecne w guzie pierwotnym,” powiedział dr Curtis. Co więcej, większość z tych mutacji była obecna w różnych regionach guza pierwotnego i w większości komórek, co sugeruje, że powstały one we wczesnym stadium rozwoju guza.

Odkrycia te sugerują, że większość przerzutowych nowotworów jelita grubego jest zapoczątkowana przez pojedynczą komórkę lub małą grupę genetycznie podobnych komórek, które odrywają się od guza pierwotnego we wczesnym stadium jego rozwoju, napisali autorzy.

Fakt, że guzy pierwotne i przerzutowe miały wiele z tych samych mutacji „sugeruje, że istnieje nakładanie się sterowników niezbędnych do inicjacji guza i sterowników przerzutów”, powiedziała dr Curtis.

„To ważna obserwacja, ponieważ sterowniki przerzutów były nieuchwytne”, kontynuowała. A identyfikacja mutacji, które napędzają przerzuty może ułatwić rozwój terapii, które celują w komórki przerzutowe i je eliminują.

Niektóre guzy jelita grubego rodzą się, by być złe

Aby lepiej poznać czas powstawania przerzutów, zespół opracował model komputerowy do symulacji ewolucji milionów wirtualnych guzów w różnych warunkach.

„Mogliśmy następnie porównać dane symulacyjne z danymi obserwowanymi u pacjentów przy użyciu różnych technik statystycznych”, wyjaśnił dr Curtis.

Dane z modelowania wskazują, że przerzuty zaczynają się bardzo wcześnie podczas rozwoju guza – kiedy guz pierwotny jest mniejszy niż czubek zaostrzonego ołówka.

Innymi słowy, dr Curtis powiedział, że niektóre guzy mogą „urodzić się złe”.”

Następnie zespół zbadał, czy wyniki uzyskane z ich małego zestawu sparowanych próbek pierwotnych i przerzutowych guzów od pacjentów mogą być rozszerzone na większą liczbę pacjentów.

Przeanalizowali publicznie dostępne dane od 938 osób z przerzutowym rakiem jelita grubego i 1813 osób z wczesnym stadium, niemetastatycznym rakiem jelita grubego, których historie medyczne były znane. Pierwotne guzy tych pacjentów zostały sprofilowane w celu identyfikacji zmian genetycznych w znanych genach związanych z rakiem.

Analiza ta wykazała, że pewne zmiany genetyczne mają tendencję do występowania razem, oraz że określone kombinacje trzech do pięciu mutacji były częstsze u pacjentów z rakiem przerzutowym niż u tych z chorobą niemającą charakteru przerzutowego, co sugeruje, że określone kombinacje wczesnych zmian genetycznych nadają komórkom nowotworowym potencjał do rozprzestrzeniania się.

„Te zmiany genetyczne są obecne w każdej komórce guza i zachodzą dość wcześnie, co sugeruje, że mogą być wykorzystane jako markery do identyfikacji pacjentów z podwyższonym ryzykiem przerzutów” – powiedział dr Curtis.

Jeśli zostanie to potwierdzone w przyszłych badaniach, informacje te mogą być potencjalnie wykorzystane do kierowania decyzjami dotyczącymi leczenia, powiedziała.

Potrzebne są metody wcześniejszego wykrywania

„Nasze odkrycia podkreślają potrzebę wcześniejszego wykrywania raka,” powiedział dr. Curtis powiedział.

Badacze raka już badają nieinwazyjne metody, które mogłyby wykryć raka we wczesnym stadium poprzez analizę komórek nowotworowych lub fragmentów DNA z komórek nowotworowych, które wydostały się z oryginalnego guza i zostały znalezione we krwi.

Takie podejście, często nazywane płynną biopsją, mogłoby pomóc lekarzom zidentyfikować pacjentów zagrożonych przerzutami i leczyć ich chemioterapią lub terapiami celowanymi, jeśli są dostępne, aby spróbować wyeliminować komórki przerzutowe, które rozprzestrzeniły się w organizmie przed operacją, powiedział dr Boudreau.

„Są to badania na wczesnym etapie, ale dają nam pierwsze ilościowe dowody na to, że przerzuty mogą pojawić się bardzo wcześnie, a jednocześnie dostarczają wskazówek, jak identyfikować osoby, które są zagrożone przerzutami”, powiedział dr Curtis.

Zanim nowe wyniki będą mogły być wykorzystane do kierowania opieką nad pacjentami, badacze „będą musieli przyjrzeć się znacznie większej grupie pacjentów, aby zobaczyć, jak spójne są ich ustalenia”, powiedział dr Boudreau.

I rzeczywiście, Dr. Curtis powiedział, jej zespół planuje rozszerzyć swoją analizę na większą liczbę pacjentów. Największym zadaniem, powiedziała, będzie śledzenie pacjentów z wcześniejszym stadium raka jelita grubego i zbadanie, „czy te specyficzne kombinacje mutacji są rzeczywiście predykcyjne dla progresji choroby. I wtedy, jeśli to prawda, będziemy mieli przesłanki do dalszych badań klinicznych.”

Zespół stosuje również swój nowy model obliczeniowy do innych typów nowotworów, takich jak rak płuc i piersi, powiedziała.

Wreszcie, dr. Curtis zauważył, że ważne będzie również, aby „wiedzieć, co jest normalne” u ludzi różnych grup etnicznych, płci i wieku, a także u tych z różnymi współwystępującymi chorobami lub warunkami, tak aby lekarze mogli odróżnić nieszkodliwe zmiany genetyczne od tych, które są związane z przerzutami.