MUTYH-associated adenomatous polyposis (MAP) jest zespołem predyspozycji nowotworowych spowodowanym posiadaniem dwóch mutacji genu MUTYH. Nosiciele jednej mutacji genu MUTYH mają łagodniejszy obraz kliniczny.
Cechy kliniczne
Osoby z MAP zazwyczaj rozwijają dziesiątki (czasami setki) polipów gruczolakowatych jelita grubego, chociaż prezentacja może się różnić od braku polipów do ponad tysiąca. Bez nadzoru, pacjenci z MAP mają prawie 100 procentowe ryzyko rozwoju raka jelita grubego. Oprócz polipów jelita grubego, u osób z MAP mogą również wystąpić gruczolaki żołądka i dwunastnicy oraz polipy nieadenomatyczne, takie jak polipy ząbkowane i hiperplastyczne. MAP nie jest związany z żadnymi wyjątkowymi wynikami badania lekarskiego.
Ryzyko nowotworów związane z MAP
Osoby z MAP mają prawie 100% ryzyko rozwoju raka jelita grubego do 65 roku życia, 5% ryzyko rozwoju raka dwunastnicy i nieznacznie zwiększone ryzyko późniejszego wystąpienia nowotworów złośliwych jajnika, pęcherza moczowego i skóry.
Charakterystyka nowotworów
Molekularnym wyróżnikiem nowotworów wywołanych przez MAP jest obecność specyficznego somatycznego wariantu KRAS (c.34G>T w kodonie 12), który występuje w 64% raków jelita grubego spowodowanych MAP.
Powszechność MAP
Około 0,7% wszystkich raków jelita grubego jest spowodowanych MAP. Szacuje się, że 1 na 20 000-40 000 osób o pochodzeniu północnoeuropejskim ma MAP (nosiciel dwóch mutacji genu MUTYH). Szacuje się, że 1%-2% tej populacji jest nosicielem jednej mutacji MUTYH. MAP może występować rzadziej w innych specyficznych populacjach etnicznych.
Diagnoza
Diagnozę ustala się u osób z cechami klinicznymi, u których zidentyfikowano dwie mutacje w genie MUTYH.
Badania genetyczne są zalecane u osób z ≥ 20 polipami i mogą być rozważane u osób z 10-20 polipami z innymi cechami osobniczymi i/lub rodzinnymi.
Genetyka & Dziedziczenie
MAP jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie, spowodowaną mutacjami w obu kopiach genów MUTYH. Rodzeństwo osoby z MAP ma 25% szans na to, że również będzie miało MAP (odziedziczy dwie mutacje) i 50% szans na to, że będzie nosicielem (odziedziczy jedną mutację). Inni krewni pierwszego stopnia (rodzice, dzieci) mają 50% szans na bycie nosicielami. Mężczyźni i kobiety mają takie samo prawdopodobieństwo odziedziczenia i przekazania mutacji.
Badania kliniczne
Badania kliniczne obejmują sekwencjonowanie genu i analizę delecji/duplikacji. Sekwencjonowanie wykrywa 99% osób z MAP.
Badania mogą być wykonywane dla mutacji samego genu MUTYH lub jako część panelu wielogenowego, który zawiera geny predysponujące do innych zespołów polipowatości.
Zarządzanie
Zalecenia dotyczące badań przesiewowych różnią się w zależności od tego, czy dana osoba jest dotknięta lub nie jest dotknięta rakiem, ma dwie mutacje (MAP) lub jedną mutację (nosicielstwo), ma w rodzinie historię raka jelita grubego i obciążenie polipami. Szczegółowe zalecenia znajdują się w wytycznych NCCN.
W przypadku osób z MAP zalecany jest zwiększony nadzór jelita grubego i przewodu pokarmowego (kolonoskopia i górna endoskopia). W zależności od obciążenia polipami można rozważyć kolektomię z zespoleniem krętniczo-kątniczym (IRA) lub proktokolektomię.
Zarządzanie nosicielami genu MUTYH
Obecne wytyczne zalecają zwiększenie badań kolonoskopowych u nosicieli genu MUTYH. W dużym badaniu populacyjnym nosiciele mieli umiarkowanie zwiększone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego w porównaniu z populacją ogólną (2,5-krotnie większe, szczególnie w przypadku rodzinnego występowania CRC). Inne badania nie wykazały tego zwiększonego ryzyka w sposób konsekwentny, dlatego potrzebne są dalsze badania w celu uzyskania informacji na temat postępowania klinicznego.
Inne geny przyczyniające się do polipowatości
Istnieją inne dziedziczne zespoły nowotworowe, które zwiększają ryzyko wystąpienia polipów i raka jelita grubego, w tym polipowatość rodzinna (FAP), atenuowana rodzinna polipowatość gruczolakowata (AFAP), zespół polipowatości młodzieńczej, zespół Peutza-Jeghersa i zespół Cowdena. Objawy tych zespołów w rodzinie mogą się pokrywać z objawami MAP, ale czasami można je odróżnić na podstawie charakterystycznych cech, takich jak wyniki badania fizykalnego i patologia polipów. Ponadto uważa się, że wiele wspólnych genetycznych wariantów podatności zwiększa ryzyko wystąpienia polipów i raka jelita grubego, co wskazuje na istnienie prawdopodobnie innych genów przyczyniających się do rozwoju polipów, które nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Zobacz GeneReviews, aby uzyskać więcej informacji na temat genetycznej diagnostyki różnicowej dla MAP.
Wybierz wytyczne & Zasoby
Zasoby
American Society of Clinical Oncology (2018): MUTYH-Associated Polyposis.
GeneReviews (2019): MUTYH-Associated Polyposis.
National Cancer Institute (2019): Genetics of Colorectal Cancer PDQ – Major Genetic Syndromes.
Wytyczne
American College of Gastroenterology (2015): Clinical Guideline on Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndromes.
American College of Medical Genetics & National Society of Genetic Counselors (2014): Referral Indications for Cancer Predisposition Assessment.
National Comprehensive Cancer Network (v.3.2019): Genetic/Familial High Risk Assessment: Colorectal (Dostęp wymaga bezpłatnej rejestracji).