Mięsień przełyku składa się z wewnętrznej okrężnej i zewnętrznej podłużnej warstwy mięśniowej . Jednoczesne badania manometryczne i ultradźwiękowe o wysokiej częstotliwości u ludzi wykazały, że początek, szczyt i czas trwania skurczu mięśni okrężnych i podłużnych są zawsze w doskonałej koordynacji w dowolnym miejscu przełyku. Badania na zwierzętach sugerują, że kontrola neuronalna tych dwóch warstw mięśniowych jest inna .

Lokalny jednoczesny skurcz dwóch warstw mięśniowych lepiej zamyka światło przełyku w celu napędzania bolusa poprzez usztywnienie ściany, jak również wzmocnienie skurczu przez gęstsze włókna mięśni okrężnych. Ponadto, skurcz mięśni podłużnych prowadzi do ścieńczenia dystalnej ściany przełyku, co jest korzystne dla akomodacji bolusa. Osiowe rozciągnięcie przełyku może wywołać relaksację dystalnej części przełyku. Wcześniejsze badania wykazały, że skurcz mięśnia podłużnego może rozciągać i aktywować wrażliwe na mechanizmy hamujące neurony motoryczne, powodując hamowanie w dystalnym odcinku przełyku za pośrednictwem tlenku azotu. Kierunek rozciągania może wpływać na mechanowrażliwe neurony motoryczne, ponieważ rozciąganie osiowe rozluźnia dolny zwieracz przełyku (LES), podczas gdy rozciąganie poprzeczne go kurczy. Wywołana przez rozciąganie aktywacja hamujących neuronów ruchowych może być również mechanizmem hamowania deglutacyjnego, oprócz wywołanego połykaniem wyładowania krótkofalowych nerwów błędnych hamujących. Uniesienie górnego zwieracza przełyku w wyniku połykania rozciąga przełyk wzdłuż, co stymuluje hamujące neurony ruchowe, a następnie rozluźnia trzon przełyku i LES.

Dośrodkowe unerwienie przełyku

Dośrodkowe zakończenia nerwów błędnych przełyku znajdują się w błonie śluzowej, mięśniowej właściwej (zakończenia macierzy wewnątrzmięśniowej) i wewnątrzzwojowych zakończeniach laminarnych (IGLE). Te dośrodkowe nerwy błędne mają swoje ciała komórkowe w zwojach węzłowych zlokalizowanych poniżej otworu szyjnego. Zakończenia aferentne błony śluzowej mogą reagować na różne bodźce, w tym mechaniczne i chemiczne. Nerwy te nie są wrażliwe na dystocję wewnątrzjelitową, ale mogą wykrywać lekki dotyk na powierzchni błony śluzowej podczas podawania bolusa i mogą być poddane działaniu sił ścinających. W rzeczywistości nasza grupa wykazała obecność powierzchownych nerwów dośrodkowych CGRP-pozytywnych w ludzkiej błonie śluzowej przełyku. IMA to rozgałęziający się układ aksonów nerwów błędnych pomiędzy warstwami mięśni gładkich, w tym LES. IGLE są wyspecjalizowaną strukturą laminarną, która pokrywa zwoje mięśniowe w mięśniówce właściwej (muscularis propria). Przyjmuje się, że IGLE postrzegają napięcie bierne i czynne.

Informacja o cechach bolusa wykrywana przez nerwy dośrodkowe przełyku jest przekazywana do jądra samotnego, które wpływa na sygnały DMN (odruchy wagowo-wagalne) do mięśni gładkich przełyku. Co więcej, informacje te mogą modyfikować perystaltykę przełyku poprzez śródścienne odruchy nerwowo-mięśniowe. W rzeczywistości, charakterystyka bolusa może wpływać na siłę i szybkość perystaltyki przełyku. Kiedy połykany jest duży i/lub o wysokiej lepkości bolus, silniejszy skurcz perystaltyczny rozchodzi się dystalnie i wolniej w porównaniu ze skurczem wywołanym przez mniejszy i/lub o niższej lepkości bolus. Dodatkowo, gorąca woda zwiększa amplitudę skurczu i skraca czas jego trwania, podczas gdy zimna woda zmniejsza amplitudę skurczu i wydłuża czas jego trwania.

Wreszcie, wejście do samotnego jądra błędnego z układu sercowo-naczyniowego, oddechowego i żołądkowo-jelitowego, jak również z kory mózgowej, sugeruje, że perystaltyka przełyku jest powiązana ze zmianami i stanami chorobowymi z różnych narządów, a także z modulacją psychologiczną pośredniczoną przez korę mózgową.

LES

LES wykazuje spontaniczny ton, a deglutacyjne rozluźnienie/otwarcie LES jest związane z promienistym wysunięciem i wydłużeniem mięśnia LES. Ciśnienie LES dynamicznie odzwierciedla równowagę między pobudzającym i hamującym wpływem neuronów, a zmiany w wyładowaniach wagalnych mogą powodować rozluźnienie LES, przy czym NO jest głównym neuroprzekaźnikiem zaangażowanym w ten proces. Ostatnio zasugerowano, że wywołany połykiem skurcz mięśnia podłużnego bliższego odcinka przełyku może być ważnym bodźcem do relaksacji LES. Co więcej, neuronalna kontrola tonicznej aktywności przepony żuchwy również przyczynia się do wzrostu ciśnienia LES. Przejściowe rozluźnienie LES (TLESR) jest wynikiem hamującej stymulacji nerwu błędnego podczas dystocji żołądkowej.

1. Komórki śródmiąższowe Cajala

Komórki śródmiąższowe w mięśniówce gładkiej przełyku obejmują fibroblasty, komórki tuczne, makrofagi i komórki śródmiąższowe Cajala (ICCs) . Uważa się, że ICCs działają jako komórki rozrusznikowe w przewodzie pokarmowym, zwłaszcza w żołądku, jelicie cienkim i okrężnicy. W przełyku, ICCs zostały znalezione w mięśniach gładkich i w LES (wewnątrzmięśniowe ICC; ICC-IM). Nerwy przywspółczulne unerwiają ICCs, jak również mięśnie gładkie, a ICC-IM tworzą sieć zakończeń nerwowych (IMAs) i komórek mięśni gładkich przełyku w obrębie mięśnia okrężnego. Dlatego ICC-IM mogą być związane z motoryką przełyku i relaksacją LES poprzez wpływ na uwalnianie neuroprzekaźników z zakończeń nerwowych do mięśni gładkich. Dodatkowo, sieć ICC-IM i IMA może odgrywać rolę receptora rozciągania. Pozostaje niejasne, w jaki sposób ICC-IM kontrolują motorykę przełyku i relaksację LES, ale u pacjentów z achalazją obserwuje się zmniejszenie liczby zarówno ICC, jak i neuronalnej syntazy tlenku azotu w LES.

1. Neuroprzekaźniki

W przeciwieństwie do reszty przewodu pokarmowego, gdzie zdarzenia motoryczne są w dużej mierze autonomiczne, mechanizmy kontroli nerwowo-mięśniowej przełyku obejmują koordynację pomiędzy dobrowolnymi i autonomicznymi komponentami OUN i jelitowego układu nerwowego. Komponent wolicjonalny OUN znajduje się w korze mózgowej, podczas gdy autonomiczny OUN znajduje się w pniu mózgu (3).

Wewnątrzkomórkowe zapisy in vitro z mięśni gładkich przełyku pokazują, że odpowiedni bodziec prowokuje hiperpolaryzację błony komórkowej, po której następuje depolaryzacja. Początkowy spadek spoczynkowego potencjału błony wywołuje okres zahamowania kurczliwości lub relaksacji mięśnia, po którym następuje skurcz mięśnia. Badania in vivo wykazały, że połykanie inicjuje natychmiastową hiperpolaryzację wzdłuż ściany przełyku, co prowadzi do relaksacji mięśni. Opóźnienie od połknięcia do skurczu (okres hiperpolaryzacji) jest kontrolowane przez uwalnianie tlenku azotu (NO) z nerwów hamujących. Jednakże, inicjator depolaryzacji jest mniej jasny. Podczas gdy uwalnianie pobudzającego neuroprzekaźnika acetylocholiny przez neurony cholinergiczne bezpośrednio depolaryzuje mięsień, uważa się, że neurony nitryngiczne również generują skurcz poprzez bierne odbicie od hiperpolaryzacji. Wykazano również, że eikozanoidy inicjują depolaryzację indukowaną przez nerwy w mięśniach podłużnych przełyku .

Równowaga pomiędzy unerwieniem cholinergicznym i nitrynergicznym zmienia się wzdłuż przełyku. Stwierdzono, że latencja do skurczu w proksymalnym mięśniu gładkim przełyku jest bardziej podatna na środek antycholinergiczny atropinę w porównaniu z dystalnym przełykiem . Podobnie, blokada syntazy tlenku azotu hamuje latencję i amplitudę skurczu w celu zwiększenia prędkości perystaltyki w dystalnym mięśniu gładkim przełyku w większym stopniu niż w proksymalnym mięśniu gładkim. Podkreśla to większe unerwienie cholinergiczne w proksymalnym odcinku przełyku, podczas gdy dystalny odcinek przełyku ma większe unerwienie nitrynergiczne. Zaburzenie równowagi w hamującej i pobudzającej aktywności nerwowej często prowadzi do genezy spastycznych zaburzeń motoryki przełyku. Gęstość neuronów acetylocholinesterazowych nie zmienia się jednak wzdłuż przełyku, nie ma również różnic anatomicznych w stężeniu neuronów nitrynergicznych. Badania wykazały, że w szlaku zstępującej hiperpolaryzacji nie ma synaps, jest ona natomiast przekazywana przez pojedynczy neuron zstępujący. Różnice w odpowiedzi mięśni gładkich przełyku w różnych regionach mogą być wynikiem uwalnianych neuroprzekaźników. Na przykład, gradient potasu w przełyku może przyczyniać się do bardziej dodatniego spoczynkowego potencjału błonowego w dystalnej części przełyku w porównaniu z proksymalną .

Rola innych neuroprzekaźników w mięśniu gładkim przełyku pozostaje niejasna, choć istnieją pewne dane dotyczące ich odpowiednich funkcji. Stwierdzono, że tachykininy przyczyniają się do odpowiedzi pobudzającej mięśnia gładkiego okrężnicy, generowanej przez stymulację elektryczną in vitro. Stwierdzono również, że enkefaliny pełnią funkcję w modulacji perystaltyki, poprzez hamowanie lub pobudzanie różnych neuroprzekaźników. Uważa się, że katecholaminy i peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) odgrywają rolę hamującą w kontroli skurczów przełyku. Wykazano, że kilka kanałów jonowych wyrażonych na neuronach czuciowych aferentnych w przełyku moduluje motorykę przewodu pokarmowego. Wtórna perystaltyka i wrażliwość na rozciąganie są wzmocnione przez wlew agonisty receptora TRPV1 (transient receptor potential vanilloid receptor 1) kapsaicyny, która zwiększa przepuszczalność błon pierwotnych neuronów aferentnych dla Ca2+ . Infuzja mosaprydu, agonisty 5-HT4, aktywuje normalny odruch perystaltyczny poprzez indukcję uwalniania neuroprzekaźników, takich jak acetylocholina, z zakończeń nerwów postganglionowych splotu mięśniowego. I odwrotnie, hamowanie uwalniania acetylocholiny z neuronów cholinergicznych przez oczyszczony kompleks neurotoksynowy toksyny botulinowej (botoks) w zastrzyku zapobiega przewodnictwu nerwowo-mięśniowemu. Ta chemiczna denerwacja rozluźnia mięśnie gładkie przełyku i dlatego jest wykorzystywana jako skuteczny i mało ryzykowny sposób krótkotrwałego łagodzenia objawów w achalazji i spastycznych zaburzeniach motoryki przełyku. Opioidy hamują perystaltykę poprzez tłumienie aktywności neuronalnej. Uważa się, że efekt ten jest pośredniczony przez hamowanie uwalniania acetylocholiny i nieadrenergicznych, niecholinergicznych neuroprzekaźników.

Uszkodzenie kontroli neuronalnej przełyku w chorobach przełyku

1. Achalazja

Achalazja jest definiowana przez upośledzoną deglutatywną relaksację połączenia przełykowo-żołądkowego (EGJ) i brak perystaltyki. W achalazji typu 1 ciśnienie w przełyku jest nieznaczne, w achalazji typu 2 skurcze, które nie zamykają światła przełyku, powodują równomierne ciśnienie, a w achalazji typu 3 występują skurcze spastyczne (charakteryzujące się skróconą latencją dystalną). Niedrożność odpływu z EGJ (charakteryzująca się podwyższonym ciśnieniem spoczynkowym dolnego zwieracza przełyku przy zachowanej perystaltyce w trzonie przełyku) może być prekursorem achalazji. Uważa się również, że istnieją warianty achalazji z zachowaną perystaltyką lub częściowym przywróceniem perystaltyki po rozwiązaniu niedrożności EGJ za pomocą miotomii, jak również przypadki z całkowitym lub częściowym rozluźnieniem EGJ.

Uważa się, że achalazja jest spowodowana procesem autoimmunologicznym, w którym komórkowa i przeciwciałowa odpowiedź immunologiczna przeciwko niepewnemu antygenowi prowadzi do splotu mięśniowego. W normalnych warunkach nerw błędny aktywuje neurony zwojowe, które wywołują skurcz przełyku, i to właśnie te neurony zwojowe są uszkodzone w achalazji.

Przed opublikowaniem klasyfikacji zaburzeń motoryki przełyku opartej na manometrii wysokiej rozdzielczości (HRM) (klasyfikacja chicagowska), podstawową koncepcją patofizjologiczną achalazji było to, że hamujące neurony mioelektryczne, zarówno w LES, jak i w trzonie przełyku, są w przeważającej mierze uszkodzone. Jednak obecnie wiadomo, że achalazja typu 2 może przejść w achalazję typu 1, prawdopodobnie w wyniku ataku cytotoksycznego na splot mięśniowy, prowadzącego do apoptozy neuronów (typ 2), aganglionozy, zwłóknienia i w końcu braku zapalenia, gdy cel immunologiczny został wyczerpany (typ 1). Typ 3 achalazji jest uważany za odrębny podtyp, w którym nie ma utraty neuronów, ale zamiast tego upośledzenie hamującej funkcji postganglionowej z lub bez zaakcentowanej kurczliwości, prawdopodobnie w wyniku indukowanych cytokinami zmian w ekspresji genów .

Podczas normalnej perystaltyki, jak opisano powyżej, mięsień podłużny i okrężny kurczą się jednocześnie, a tylko podczas TLESR mięsień podłużny kurczy się niezależnie od okrężnego. Koordynacja mięśnia podłużnego i okrężnego jest zaburzona w achalazji . Dokładniej mówiąc, w typie 1 występuje minimalny skurcz mięśnia podłużnego, jeśli w ogóle występuje, a w typie 2 silny skurcz mięśnia podłużnego. To ostatnie prowadzi do skrócenia przełyku i panoprzełykowego ucisku w zapisie HRM i wydaje się być głównym mechanizmem opróżniania przełyku w achalazji typu 2 (potencjalnie dlatego ma ona najwyższe prawdopodobieństwo odpowiedzi na leczenie spośród trzech głównych podtypów achalazji). W achalazji typu 3 brakuje koordynacji skurczu mięśni okrężnych i podłużnych. Pole przekroju poprzecznego światła przełyku jest największe w typie 1 i najmniejsze w typie 3, co jest zgodne ze stwierdzeniem, że ściana przełyku jest najcieńsza w achalazji typu 1 i najgrubsza w achalazji typu 3 . Wreszcie, przedłużony skurcz mięśnia podłużnego jest hipotezą, że jest odpowiedzialny za ból w klatce piersiowej i uczucie zgagi zgłaszane przez pacjentów z achalazją, ze względu na wpływ tego skurczu na perfuzję krwi ściany przełyku, podczas gdy dysfagia może być związana z różnymi wzorcami przepływu bolusa.

1. Obstrukcja odpływu z EGJ

Klasyfikacja chicagowska v3.0 (CC v3.0) definiuje rozpoznanie obstrukcji odpływu z EGJ (EGJOO) na podstawie upośledzonej relaksacji LES (wysokie mediany zintegrowanego ciśnienia relaksacji) z nienaruszoną lub słabą perystaltyką. Podkreśla się również wieloraką etiologię EGJOO, a mianowicie wczesną lub nie w pełni wyrażoną achalazję, chorobę naciekową lub nowotworową, niedrożność naczyniową dystalnego odcinka przełyku oraz przepuklinę wślizgową lub okołoprzełykową. Upośledzenie relaksacji LES i wynikające z tego zaburzenia w klirensie bolusów są uważane za przyczyny klinicznej ekspresji idiopatycznego EGJOO. W przypadku EGJOO należy rozważyć stosowanie opioidów, ponieważ wykazano, że dożylna infuzja opioidów w dawkach farmakologicznych prowadzi do zmniejszenia relaksacji LES i zwiększenia amplitudy fali perystaltycznej. Wywołana opioidami dysmotility przełyku może mieć różne manifestacje, ale najczęściej jest manometrycznie zgodna z EGJOO lub achalazją typu 3.

1. Brak kurczliwości

Diagnozę braku kurczliwości stawia się w HRM na podstawie prawidłowej relaksacji EGJ i 100% nieudanej perystaltyki. W przypadku nieobecnej kurczliwości z granicznie wysokim IRP należy rozważyć możliwość achalazji typu 1. Patogeneza braku kurczliwości pozostaje niejasna, z wyjątkiem zaburzeń tkanki łącznej, a w szczególności twardziny układowej. W twardzinie pierwszym etapem rozwoju choroby przełyku jest neuropatia, w której pośredniczą nieprawidłowości w vasa nervorum, następnie miopatia poprzez niedokrwienie, ogniskowe zwyrodnienie i zanik warstw mięśniowych, a w końcu zwłóknienie przełyku. Utrata rezerwy perystaltycznej, objawiająca się brakiem pobudzenia i skurczu w następstwie testu wielokrotnego szybkiego połykania (MRS), jest najczęstszą nieprawidłowością obserwowaną u pacjentów z twardziną. MRS podczas manometrii przełyku jest powszechnie stosowany do oceny (a) hamującego wpływu częstych, wielokrotnych połyków na ciało przełyku i (b) generowania fali perystaltycznej, która jest bardziej energiczna niż średnia z 10 mokrych połyków wykonanych podczas oceny według klasyfikacji chicagowskiej (MRS DCI/średnia DCI > 1). Ta ostatnia odpowiedź jest uważana za wskazanie odpowiedniej rezerwy perystaltycznej mięśni gładkich, ale również dowodzi, że eferentne i aferentne drogi neuronalne są aktywne. Inne manewry prowokacyjne, takie jak wyzwanie szybkiego picia, połykanie pokarmów stałych lub ocena poposiłkowa, są używane do dalszej charakterystyki przypadków dysfagii i zespołów poposiłkowych, gdzie klirens bolusa i odtwarzanie objawów są przedmiotem zainteresowania.

1. Dystalny skurcz przełyku

KC v3.0 definiuje DES jako obecność dwóch lub więcej przedwczesnych skurczów, zdefiniowanych jako dystalna latencja (DL) wynosząca < 4,5 s. Istnieje argument, że podgrupa pacjentów z prawidłową DL może nadal mieć DES na podstawie szybkich skurczów zdefiniowanych przez prędkość czoła skurczu, chociaż ten ostatni parametr manometryczny został pominięty w najnowszej wersji klasyfikacji chicagowskiej. U pacjentów z DES zwykle stwierdza się dowody na upośledzone hamowanie deglutacyjne w trzonie przełyku podczas MRS .

Istnieje gradient neuronalny z rosnącym odsetkiem hamujących neuronów zwojowych postępujących w kierunku dystalnym, tak że tworzy to stopniowo przedłużające się hamowanie deglutacyjne od proksymalnego do dystalnego końca przełyku; to przedłużone hamowanie jest wyrażone na zapisach HRM jako DL . Eksperymentalne pozbawienie NO wywołuje jednoczesne skurcze u zdrowych ochotników, podczas gdy podanie dawców NO zwiększa DL . Wzrost grubości mięśni gładkich przełyku obserwowany w DES może być pierwotnym czynnikiem w patogenezie tej jednostki chorobowej lub wtórnym skutkiem braku unerwienia hamującego. Biopsje uzyskane podczas POEM w leczeniu DES wykazały atrofię i zwłóknienie warstwy mięśniowej właściwej oraz zmniejszenie liczby ICCs.

1. Przełyk nadkontraktyczny (Jackhammer)

Definicja przełyku nadkontraktycznego lub przełyku Jackhammera to obecność co najmniej 20% skurczów o wysokiej amplitudzie, z dystalną całką skurczową (DCI) ≥ 8000 mmHg s cm; zgodnie z CC v3.0, ta nadkontraktyczność może obejmować lub być zlokalizowana głównie w LES . Hipotezuje się, że patofizjologia hiperkurczliwego przełyku jest związana z nadmiarem napędu cholinergicznego i czasową asynchronią skurczów mięśni okrężnych i podłużnych. Hiperkurczliwość może być również związana z niedrożnością odpływu z EGJ i zwiększoną grubością mięśni. U niektórych pacjentów z hiperkurczliwym przełykiem badanie MRS wykaże nieprawidłowe hamowanie deglutacji; u innych badanie prowokacyjne z zastosowaniem szybkiego testu z napojem (RDC) wykaże niekompletną relaksację LES.

1. Nieefektywna motoryka przełyku i hipomotoryka

Nieefektywna motoryka przełyku (IEM) jest niewielkim zaburzeniem motoryki w CC v3.0 i może występować u zdrowych, bezobjawowych osób (17%) . W oparciu o HRM, IEM jest definiowana jako brak (DCI: dystalna integralna kurczliwość < 100 mmHg s cm) lub nieudana perystaltyka (DCI 100-450 mmHg s cm) w ≥ 50% mokrych połyków. Patofizjologia IEM jest wieloczynnikowa i mogą być w nią zaangażowane wszystkie czynniki wpływające na perystaltykę, tranzyt bolusa i klirens. Z fizjologicznego punktu widzenia, IEM jest końcowym rezultatem defektów w (a) początkowym rozciąganiu mięśnia przełyku, który uruchamia mechanowrażliwą ścieżkę inicjującą perystaltykę, (b) wewnętrznej kurczliwości przełyku lub (c) oporu „po obciążeniu”, który skurcz powinien pokonać.

Nieudana perystaltyka ma wyraźną wartość predykcyjną w obciążeniu refluksem i jest związana z upośledzonym usuwaniem bolusa i objawową dysfagią, chociaż korelacja między IEM a objawami nie jest doskonała, co wskazuje, że objawy nie są specyficzne dla IEM. IEM jest powszechna w chorobie refluksowej przełyku (GERD), a jej częstość występowania wzrasta wraz z ciężkością zapalenia przełyku (25% w łagodnym zapaleniu przełyku i prawie 50% w ciężkim zapaleniu przełyku). Brak nasilenia skurczu trzonu przełyku podczas MRS jest obecnie wykorzystywany do identyfikacji pacjentów ze słabą rezerwą perystaltyczną, którzy są w związku z tym zagrożeni wystąpieniem dysfagii pooperacyjnej po operacji antyrefluksowej. Co ciekawe, IEM może utrzymywać się po operacji antyrefluksowej, ustąpić lub pojawić się jako „nowy” objaw .

1. Eozynofilowe zapalenie przełyku

W eozynofilowym zapaleniu przełyku (EoE) występuje dysocjacja w skurczu mięśnia podłużnego i okrężnego podczas pierwotnej perystaltyki, wykazana przez jednoczesne pomiary ultrasonograficzne i manometryczne . Hipotezuje się, że za obserwowaną dysmotoryczność przełyku odpowiada albo naciek eozynofilowy warstw mięśniowych, albo występowanie remodelingu i włóknienia tkanek. Najczęstszą nieprawidłowością obserwowaną w HRM w przypadku EoE jest ucisk przełyku. Zwracając szczególną uwagę na pacjentów pediatrycznych z EoE, przedłużona manometria przełyku wykazuje zwiększoną liczbę izolowanych skurczów o wysokiej amplitudzie oraz nieefektywną motorykę przełyku w okresach postu i posiłków .