DYSCYPLINA
Nietolerancja wysiłku fizycznego i nawracająca mioglobulinuria są typowymi cechami heterogennej grupy genetycznych zaburzeń mięśni, u których podłoża leży niedobór produkcji energii wynikający z szerokiej gamy defektów metabolicznych, w tym: defekty w metabolizmie węglowodanów (zaburzenia glikolityczne/glikogenolityczne); metabolizm kwasów tłuszczowych (niedobór enzymów β-oksydacji, zespoły niedoboru karnityny i defekty transportu kwasów tłuszczowych); i szlaki łańcucha transportu elektronów (defekty mitochondrialne; fig. 1). Cechy kliniczne tych miopatii metabolicznych mogą się różnić w zależności od wieku, w którym wystąpiły. U noworodków i niemowląt defekty w produkcji energii komórkowej często prowadzą do ciężkich zaburzeń wieloukładowych, podczas gdy u dorosłych choroba jest zwykle ograniczona do mięśni.
W przypadku zaburzeń metabolizmu kwasów tłuszczowych najczęstszym defektem jest niedobór palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) II, a także najczęstsza metaboliczna przyczyna nawracającej rabdomiolizy. Cechy kliniczne pacjenta sugerowały zaburzenia metabolizmu kwasów tłuszczowych, ale kolejne badania biochemiczne wskazywały na obecność rzadszego niedoboru VLCAD.
Niedobór VLCAD jest genetycznym zaburzeniem mitochondrialnej β-oksydacji kwasów tłuszczowych, skutkującym defektem utleniania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Po długotrwałym poście organizm przestawia się z węglowodanów na kwasy tłuszczowe w celu produkcji energii. W niedoborze VLCAD, z powodu niezdolności do wykorzystania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, długotrwały post i nadmierny wysiłek predysponują pacjenta do ostrej dekompensacji metabolicznej, hipoglikemii hipoketotycznej, kardiomiopatii i rabdomiolizy 1.
Ezym VLCAD został po raz pierwszy odkryty przez Izai i wsp.2 w 1992 roku. Zaburzenie to jest dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Dokładna częstość występowania niedoboru enzymu w populacji nie jest znana, ale w jednym pilotażowym programie masowych badań przesiewowych noworodków stwierdzono, że częstość występowania wad oksydacji kwasów tłuszczowych, w tym niedoborów dehydrogenazy krótkołańcuchowych, średniołańcuchowych i bardzo długołańcuchowych acylo-CoA, wynosi około 1 na 12 000 3.
Fenotyp niedoboru VLCAD jest heterogenny i może być klinicznie sklasyfikowany w trzech postaciach: 1) u noworodka z hipoglikemią hipoketotyczną, dysfunkcją wątroby i kardiomiopatią; 2) w późniejszym okresie niemowlęcym lub dziecięcym z epizodami hipoglikemii hipoketotycznej i dysfunkcją wątroby; oraz 3) u młodzieży lub dorosłych z nawracającą rabdomiolizą. U większości pacjentów występuje ciężka postać dziecięca, charakteryzująca się kardiomiopatią o wczesnym początku i złym rokowaniu. U pacjentów dotkniętych tą chorobą, w wyniku niezdolności do metabolizowania kwasów tłuszczowych i wytwarzania ciał ketonowych, dochodzi do hipoglikemii hipoketotycznej, gdy dochodzi do wyczerpania zapasów glukozy i glikogenu. Pacjentka w niniejszej pracy należy do rzadkiego typu choroby występującego u dorosłych, z rabdomiolizą po wysiłku i bez hipoglikemii 4, 5. Osoby dotknięte tą chorobą zwykle zgłaszają osłabienie mięśni lub oddawanie ciemno zabarwionego moczu po intensywnym wysiłku fizycznym. W przypadku tego pacjenta wykluczono najczęstsze przyczyny rabdomiolizy, w tym uraz mięśni, sepsę, leki, toksyny i miopatie zapalne. Biopsja mięśnia była niediagnostyczna, wykazując niespecyficzne, niewielkie cechy miopatii, z prawidłowymi barwieniami oksydazy cytochromowej i miofosforylazy oraz bez nieprawidłowej morfologii organellarnej w mikroskopii elektronowej. Stężenie mleczanów na czczo było prawidłowe. W związku z tym podejrzewano zaburzenia metabolizmu kwasów tłuszczowych, biorąc pod uwagę wywiad dotyczący nawracających bólów mięśniowych (rabdomioliza) i ciemnego moczu (mioglobinuria) po długotrwałym wysiłku lub na czczo.
Wstępną diagnostyką miopatii metabolicznej u ostro chorego pacjenta jest oznaczenie stężenia kwasów dikarboksylowych w moczu. U pacjentki obserwowano zaburzenia β-oksydacji kwasów tłuszczowych. Wzorzec acylokarnityny we krwi pozwala następnie na zróżnicowanie podtypu defektu β-oksydacji. W opisywanym przypadku wyniki badań biochemicznych surowicy i moczu wskazywały na niedobór VLCAD. Testy enzymatyczne w hodowanych fibroblastach i analiza mutacji genetycznych potwierdziły diagnozę. Wadliwy gen VLCAD został zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 17 pomiędzy pasmami P11.2 i P11.13105 6. Molekularne podłoże niedoboru VLCAD jest bardzo zróżnicowane, z >80 mutacjami opisanymi w literaturze 7, 8.
Osłabienie mięśniowe do stopnia niewydolności oddechowej jest rzadkie u pacjentów z rabdomiolizą. Zostało ono opisane u kilku pacjentów z niedoborem CPT II, ale niewydolność oddechowa nie została wcześniej opisana u pacjentów z niedoborem VLCAD. Jest to pierwsze doniesienie o tym zaburzeniu, które objawia się ostrą hiperkapniczną niewydolnością oddechową. Przyczyną jej wystąpienia mogło być późne zgłoszenie się pacjenta do szpitala. Dane czynnościowe płuc uzyskane po całkowitym ustąpieniu ostrego epizodu niewydolności oddechowej wykazały typowe objawy osłabienia mięśni oddechowych. Jest to pierwszy dowód na obecność przewlekłego, subklinicznego osłabienia mięśni oddechowych u pacjenta z zaburzeniami metabolizmu kwasów tłuszczowych. Przypadek ten jest również pierwszym opisanym w literaturze przypadkiem niedoboru VLCAD u pacjenta z Chin. Przy wysokim indeksie podejrzliwości i wsparciu odpowiednią analizą biochemiczną, enzymatyczną i mutacyjną, autorzy uważają, że w przyszłości zidentyfikowanych zostanie więcej przypadków.
W podsumowaniu, genetyczne defekty β-oksydacji kwasów tłuszczowych powinny być brane pod uwagę, gdy młodociany lub dorosły pacjent zgłasza się z niewyjaśnioną ostrą niewydolnością oddechową, bólem mięśni i rabdomiolizą, która jest indukowana przez długotrwały wysiłek fizyczny i post.