Wprowadzenie
Wszyscy położnicy i endokrynolodzy rozrodu znają łożysko jako narząd o najwyższym znaczeniu dla prawidłowego wzrostu płodu aż do osiągnięcia dojrzałości. Ten endokrynologiczny organ może być dotknięty przez wiele stanów patologicznych, podobnie jak inne narządy matki. Tak więc niewydolność łożyska może wystąpić podobnie jak niewydolność serca, niewydolność nerek, niewydolność oddechowa itp, wszystkie mogą wystąpić od dzieciństwa do późnej starości, ale najczęściej spotykane są u osób starszych. Ta sama sytuacja z niewydolnością łożyska, która zwykle występuje w terminie, jeśli wcześniej, niż może to spowodować utratę ciąży.
Definicja: PF może być zdefiniowana jako niezdolność łożyska do zapewnienia właściwego środowiska dla rozwoju płodu w każdym wieku ciążowym, co może prowadzić do utraty ciąży.
Zachorowalność: Dokładna częstość występowania niewydolności łożyska nadal nie jest dokładnie znana, z naszych obserwacji wynika, że stanowi ona około 20-30% przyczyn utraty ciąży.
Klasyfikacja: Niewydolność łożyska można sklasyfikować do 2 typów:
A. Fizjologiczna niewydolność łożyska (PHPF): która charakteryzuje się następującymi cechami:

• występuje w terminie
• wraz z dojrzałością płodu
• nie można leczyć ani stymulować trwałych zmian i obejmuje wszystkie liścienie.
• wynikiem jest normalne, żywe dziecko; nie wymaga leczenia.

B. Patologiczna niewydolność łożyska (PAPF): ten typ charakteryzuje się następującymi cechami:

• pojawia się przed terminem
• połączony z ryzykiem utraty ciąży
• przejściowy lub częściowy, dotyczący tylko niektórych zarodków
• powraca samoistnie lub może być stymulowany zewnętrznie, a zmiany są czasowe.
• Wynikiem jest utrata ciąży, istnieje potrzeba terapii.

Klinicznie jesteśmy zainteresowani tą patologiczną niewydolnością łożyska, ponieważ może być ona zdiagnozowana i leczona przed utratą ciąży.

Według stopnia ciężkości niewydolność łożyska można sklasyfikować następująco:

• Stopień I: łagodna postać PPF jest przemijająca, samoograniczająca się i zwykle nie wymaga terapii, obserwacji, podawania antagonistów oksytocyny we krwi matki.
• Grade-II: umiarkowana postać PPF występuje częściej i dotyczy więcej niż jednego liścienia, wymaga leczenia
• Grade-III: ciężka postać PPF zwykle dotyczy dużych obszarów liścieni łożyska. Konieczne jest leczenie doraźne.

Etiologia niewydolności łożyska:
Obejmuje ona następujące główne czynniki predysponujące:

• zmniejszona synteza hormonów łożyskowych (CRH, ACTH, estrogenów lub progesteronu).
• zmniejszona synteza enzymów łożyskowych (aminopeptydazy cystynowe, aromatazy, etc)
• zmniejszone uwalnianie hormonów łożyskowych
• zmniejszone uwalnianie enzymów łożyskowych
• nieprawidłowe mechanizmy transportu hormonów lub enzymów łożyskowych
• nieznane przyczyny
• choroby matki (anemia, nadciśnienie, UTI, RTI, dysfunkcja podwzgórza lub tylnej części przysadki, etc).

Prezentacja kliniczna

• mały ból brzucha i/lub mały ból pleców, o nieregularnym charakterze, występujący w każdym wieku ciążowym, kilka razy dziennie
• plamienie lub krwawienie z pochwy może mieć charakter nawracający, a jego nasilenie zależy od stopnia zaawansowania PPF
• rzadkie skurcze macicy
• w bardziej zaawansowanych przypadkach obfite krwawienie z pochwy lub przechodzenie części poczętych we wczesnej ciąży lub jako poród przedwczesny spowoduje utratę ciąży
• historia wcześniejszych krwawień lub bólów w tej samej ciąży oraz historia niewyjaśnionych wcześniejszych utrat ciąży.

Diagnostyka: 1-kliniczna, 2-laboratoryjna, 3- CTG i 4-USG
Najbardziej użytecznym wskaźnikiem niewydolności łożyska jest moim zdaniem sytuacja kliniczna i stężenie we krwi matki cystyny-aminopeptydaz/oksytocynaz łożyskowych. Enzymy te zwykle stopniowo wzrastają aż do terminu porodu (niewydolność łożyska), kiedy to ulegają obniżeniu, a zatem oksytocyna dobrze zajmuje wolne receptory i może dojść do porodu.
Patofizjologia: Łożysko (blastocysta) pozostaje najważniejszym organem endokrynologicznym w czasie ciąży. Wiadomo, że łożysko syntetyzuje i uwalnia kilka hormonów, białek, enzymów i wielu innych substancji (1), z których wszystkie są odpowiedzialne za prawidłowy postęp wzrostu płodu do dojrzałości i dostawy w terminie (niepowodzenie fizjologiczne).
Substancje te obejmują duże ilości steroidowych hormonów płciowych (estrogenów i progesteronu), zwiększona wrażliwość podwzgórza i tylnej części przysadki mózgowej na steroidowe hormony płciowe, powoduje zwiększoną syntezę i uwalnianie oksytocyny do krążenia matki. Znana jest funkcja tego hormonu polegająca na stymulacji skurczów macicy w okresie okołoporodowym oraz wytrysku mleka po porodzie. Nową bardzo ważną funkcją oksytocyny poprzez jej interakcję z oksytocynowymi receptorami łożyskowymi w czasie ciąży jest stymulacja tkanek łożyska do syntezy i uwalniania CRH.
Czym są antagoniści oksytocyny (OAs/CAPs)?en łożyskowy CRH działa na tkanki łożyska w celu syntezy i produkcji ACTH (26), który rzeczywiście stymuluje tkanki łożyska i tkanki obwodowe do syntezy i uwalniania aminopeptydaz cystyny (CAP1 & CAP2) i wielu innych substancji.
Oba te enzymy (oksytocynazy), stwierdzono, że wzrastają stopniowo wraz z postępem ciąży do terminu (2,14,15,16,30,34), w którym to czasie łożysko nie jest w stanie (niepowodzenie fizjologiczne) produkować tych substancji, a poród normalnego dziecka jest ostatecznym wynikiem. Dwa gatunki molekularne oksytocynaz zostały znalezione w łożysku ludzkim (CAP I/ CAPII). (8)
Moim zdaniem sposób działania tych enzymów jest konkurencyjne hamowanie oksytocyny, poprzez interakcję z receptorami oksytocyny w macicy i piersi przez cały okres ciąży (3).
The pierwszy utrzymuje relaksację macicy do dojrzałości płodu, podczas gdy inne dobrze zapobiec wytrysk mleka do dostawy, więc oksytocyna dobrze być działające większość czasu na łożysku do produkcji CRH, ponieważ nie ma wolnych ORs. To wyjaśnia główną funkcję łożyskowego CRH, który został znaleziony, aby zwiększyć od poczęcia do terminu.
W związku z powyższą obserwacją należy nadać nowy termin takim peptydazom w odniesieniu do sposobu działania, czyli naturalny antagonista oksytocyny. Wybieram to słowo, ponieważ antagoniści są znani jako leki. Z drugiej strony, jeśli uznamy łożysko za tymczasowy obcy przemysł w organizmie matki, można je nazwać po prostu antagonistami oksytocyny, ponieważ przechodzą do krążenia matczynego do macicy i piersi w poszukiwaniu receptorów oksytocyny. Klimek R. (czyli wywierające działanie podobne do oksytocyny), ale w istocie hamują jej działanie, a same nie wywołują żadnego specyficznego efektu. To sprawia, że trudno jest zaakceptować jego opinię przez innych położników na świecie. Poniższe informacje wyjaśniają dokładną funkcję tych enzymów i ich związek z innymi substancjami łożyskowymi w (Ryc. 1). Dla lepszego wyjaśnienia tych wyników nazwałem tych antagonistów zgodnie z miejscem działania w następujący sposób:

1.Pierwszy to antagonista oksytocyny macicznej (OUA-CAP1)
Ten antagonista jest produkowany głównie z łożyska i w mniejszym stopniu z tkanek obwodowych. Wchodzi on w interakcję z receptorami macicznymi oksytocyny (OUR) i w ten sposób zapobiega skurczom macicy do czasu niewydolności łożyska, co wyjaśnia następujące fakty:

A. Niepowodzenie indukcji porodu syntetyczną oksytocyną, co oznacza, że łożysko nadal funkcjonuje i w związku z tym nie znaleziono wolnych receptorów oksytocyny (zajętych przez OUA). U takich pacjentek istnieje zwiększone ryzyko operacyjnego porodu przedwczesnego.
B. Niepowodzenie tokolizy u pacjentek z zagrażającym poronieniem lub porodem przedwczesnym, ponieważ wynikają one z niewydolności łożyska (niewydolności patologicznej), której można zapobiec i którą można leczyć.
C. Obserwacja przerywanych ataków skurczu macicy, które ustępują samoistnie bez leczenia, co jest spowodowane ogniskowym przejściowym defektem w uwalnianiu OAs, i wiele innych obserwacji.

2. Drugim jest antagonista piersi oksytocyny (OBA-CAP2)
Ten antagonista produkowany głównie z tkanek obwodowych i trochę przez łożysko. Zapobiega on wytryskowi mleka do kilku godzin po dostarczeniu łożyska, poprzez interakcję z receptorami piersi oksytocyny (OBR). Tłumaczy to również wytrysk mleka u pacjentek, które urodziły w II lub III trymestrze przed osiągnięciem dojrzałości płodowej z powodu patologicznej niewydolności łożyska.
Z poprzedniej dyskusji mechanizm sprzężenia zwrotnego łożyska można zilustrować poniżej, aby wyjaśnić taki wniosek, który jest pozytywny w normalnych gestów funkcji łożyska do biologicznej dojrzałości płodu (rysunek 1). Klucze tego PFBM jest w następujący sposób:

Wszystkie te substancje zostały znalezione w celu zwiększenia stopniowo od poczęcia do dojrzałości, przez kilku pracowników, ale dokładna funkcja nie została wyjaśniona. Więcej wyjaśnień można uzyskać z (rysunek 2) modelu fabryki łożyska.
Z powyższej obserwacji, przychodzi odpowiedź na pytanie, dlaczego zamiast wysokiego poziomu oksytocyny we krwi nie skurcze macicy lub wytrysk mleka dobrze wystąpić do dojrzałości?
Poprzednim wyjaśnieniem jest zmniejszona liczba receptorów oksytocyny przed terminem, rzeczywiście receptory oksytocyny obecne w ciężarnej i nieciężarnej macicy (32). oim zdaniem receptory oksytocyny (OR) są zajmowane przez antagonistów oksytocyny (OA) do czasu niewydolności łożyska w terminie. Ponieważ w przypadku niewydolności łożyska stężenie OAs we krwi matki jest obniżone, a krążąca oksytocyna wchodzi w interakcję z wolnym OR i rozpoczyna się poród.
Powikłania niewydolności łożyska
Obejmują one następujące elementy:

• Zagrożona aborcja
• Pełne, niekompletne lub chybione aborcje
• Przedwczesny poród i poród
• IUGR
• Abruptio placentae
• Niewyjaśnione zgony płodu w 3 trymestrze, to wskazuje na przedwczesną niewydolność łożyska.

Wynikiem końcowym takich powikłań jest utrata ciąży, jeśli nie zostanie podjęta właściwa interwencja.
Rozważania terapeutyczne1.Zapobieganie
Temu rodzajowi niewydolności łożyska można zapobiec poprzez seryjne pomiary stężenia we krwi matki antagonistów oksytocyny / oksytocynazy jako metody przesiewowej u pacjentek z ryzykiem utraty ciąży, ponieważ stężenie to spada przed wystąpieniem klinicznej niewydolności łożyska (3,12,14). Jeśli więc zaobserwuje się jakiekolwiek nieprawidłowe poziomy, można zastosować leczenie w celu przywrócenia funkcji łożyska i naprawy mechanizmów sprzężenia zwrotnego łożyska.
2.LekiA. Antagoniści oksytocyny (aminopeptydazy cystyny): Jeśli uznamy, że głównym czynnikiem predysponującym do niewydolności łożyska (skurcze macicy) jest zmniejszona synteza i / lub produkcja OAs, które mogą być łatwo mierzone w krążeniu matki, najlepsze leczenie dobrze być prawdziwe syntetyczne antagoniści oksytocyny {jeszcze do syntezy}.
B.ACTH-depot: W chwili obecnej odnosimy się do przyczyny nieprawidłowego niskiego poziomu OAs z powodu nieprawidłowości w łożyskowej produkcji ACTH lub transportu w tkankach łożyska (3,4,5,13,17).

Tę obserwację zaobserwowano, gdy syntetyczna kortykotropina jest podawana w takich przypadkach z niewydolnością łożyska lub jako test kliniczny dla funkcji łożyska (17,18). W następstwie tego dochodzi do podwyższenia poziomu enzymów we krwi matki. W większości przypadków jeden kurs był wystarczający, aby kontynuować ciążę do terminu. Ta terapia kortykotropiny wydaje się stymulować endogenną łożyskową produkcję ACTH i bezpośrednią syntezę i uwalnianie OAs. Na co wskazuje postęp ciąży do terminu, dzięki naprawie MPFBM. Kurs terapii składa się z 0,5mg ACTH podawanego IM przez 3 kolejne dni, a następnie antybiotykoterapii przez 5 dni (Klimek). Można ją powtórzyć w przypadku ponownego pojawienia się wskazań klinicznych lub laboratoryjnych w późniejszym okresie ciąży. U wszystkich pacjentek poddanych tej terapii nie zaobserwowano żadnych powikłań.
C. Progestyny: Szczególnie we wczesnej ciąży w związku z obserwowanym obniżonym poziomem u wielu pacjentek. Dawka zalecana jest 250mg IM raz w tygodniu przez 4 tygodnie, może być powtarzany.
D. Oksytocyna: W małej dawce może okazać się skuteczna w niektórych przypadkach z dysfunkcją podwzgórza i przysadki, co skutkuje ujemnymi mechanizmami łożyskowego sprzężenia zwrotnego. W praktyce wyjaśnia to niewyjaśnioną cichą śmierć płodu bez wyraźnej przyczyny.
E-estrogeny: mogą również odgrywać pewną rolę.odsumowanie
Ten kliniczny przegląd patologicznej niewydolności łożyska i jej patofizjologicznych powikłań wyjaśnia nam związek tej patologii z utratą ciąży, główną funkcję łożyskowego CRH i ACTH w zapobieganiu skurczom macicy do czasu osiągnięcia dojrzałości płodu, a tym samym zapobieganiu utracie ciąży, oraz dokładną rolę oksytocynazy/antagonistów oksytocyny w utrzymaniu postępu ciąży do osiągnięcia dojrzałości biologicznej. Większa koncentracja na endokrynologii łożyska otworzy przed nami nowe metody diagnostyki i terapii w celu zmniejszenia częstości utraty ciąży, która nadal stanowi wielkie nieszczęście dla wielu par i dla wielu lekarzy.
Na koniec chciałabym zalecić seryjny pomiar antagonistów oksytocyny (OUA) wszystkim kobietom ciężarnym zagrożonym utratą ciąży w innych rejonach świata, ponieważ prowadzi to do odkrycia wady przed wystąpieniem zdarzeń, oraz zachęcić badaczy leków i firmy do rozpoczęcia produkcji prawdziwych antagonistów oksytocyny i znalezienia szybkich odczynników do wykrywania takich enzymów.

1. Creasy i Resnik : Endokrynologia ciąży; Maternal Fetal Medicine: Zasady i Praktyka . 2nd ed,1989,W. B. Saunders Company.

2. Edebin A.A., Mack D.S., and McDonald D.J. Philipf J.: The Stability And Short-Term Fluctuations In Serum Oxytocinase Activity In Pregnancy. I.J.obstet.gynecol1989; 28:331-335.

3. Elaccari S,Saidi N.,Placental Failure and Pregnancy Loss. 3rd International Royan Congress on Reproduction and Infertility.Tahran.Iran.September.2002.

4. Elaccari S., Bekderna A.: Prevention & Treatment of Pregnancy Loss with Synthetic ACTH-depot (Synacthan-depot/Cortrosyn-depot) Third National Libyan Congress of Scince.Tripoli.1996.

5. Elaccari S, Soklicki Z, Skucińska D, and Skolicka E: Prevention and Treatment of Premature Deliveries with ACTH Depot II world congress of prenatal medicine, Rome, 1993.

6. Fuchs A.R., Fuchs F., Husslein P., Soloff N.S.: Oxytocin Receptors In The Human Uterus During Pregnancy And Parturition. Am. J.obstet.Gynecol.1984;150;734.

7. Grino M, Chrousos G, Margioris A. The Corticotropin-Releasing Hormone Gene Is Expressed In Human Placenta. Biochem. Biophys. Res. Com. 1987;148:1208-1214.

8. Itoh C, Watanabe M, Nagmastu A, et al : Two Molecula Species Of Oxytocinase (Cystine Aminopeptidase) In Human Placenta.Purification And Characterisation. Biol Pharm Bull1997 Jan;20(1)20-4.

9. Kleiner H.Dictus V.C. May C.C. et al: Human Placental Oxytocinase And Relationship To Pregnancy Plasma Oxytocinase. Cl.Chem.Acta. 1980; 101:113-12

10. Kliman HJ, McSweet JC, La T. Syncytial Knots Are The Source Of Placental CRH. Society for Maternal Fetal Medicine, Reno, NV, 2001.

11. Klimek R.; Pietrzycka M.: Biochemical Method for the Determination of Oxytocinase and its Clinical Value. Clin Chim Acta,1961,6,326.

12. Klimek R. : Enzymy jako najważniejsze markery położnicze. In: Seminars In Perinatal Medicine-Evaluation Of Selected Enzymes In Pregnancy Monitoring. R.Klimek,G.Breborowicz (red),Poznań,1999,II,9-22.

13. Klimek R., Fraczek A.,Kaim I., et al: Wyniki terapii kortykotropinowej ciąż zagrożonych z powodu zespołu niewydolności podwzgórza matki. Perinatologia Kliniczna &Ginekologia,1996,16,182-186.

14. Klimek R., Kupik A.: Enzyme (oxytocinase)-Aided Diagnosis and Prediction of Fetus at Risk of Death. International Congress of The Society ” The Fetus As A Patient „,Fetal Diag. Ther.,Abst.1997,28,p116.

15. Klimek R. :ENZYMATYCZNY MONITORING PREGNANCYJNY. EAGO PLB ISPPM.Kraków 1991.

16. Klimek R. i wsp.: The Value Of Oxytocinase Determination In Fetal Monitoring Of Late Pregnancy. Gin.Pol. 1984;55:101.

17. Klimek R. Michalski A. Milewicz S. Elaccari S. : Results Of Psychohormonal Prevention Of Premature Deliveries. Int. J. Prenatal Perinatal Studies.1991; 3;87-95.

18. Lauritzen C ,: Clinical Test For Placental Function Activity Using DHEA Sulphate and ACTH Injections in The Pregnant Woman. Acta Endocr. 1967; 119: 188.

19. Laustsen PG, Rasmussen TE, et al : The Complete Amino Acid Sequence Of Human Placental Oxytocinase. Biochim Biophys Acta 1997 May 2;1352(1):1-7

20. Makrigiannakis A, Margioris AN, LeGoascogne C, et al. : Corticotropin-Releasing Hormone (Crh) Is Expressed At The Implantation Sites Of Early Pregnant Rat Uterus. Life Sci 1995;57:1869-75

21. Margioris AN.: Corticotropin Releasing Hormone And The Placenta And Fetal Membranes. In: Molecular Aspects Of Placental And Fetal Membrane Autacoids, Brennecke S and Rice G (eds), CRC Press (publs) 1993;12:277-301

22. Margioris AN, Grino M, Protos P, Gold P, Chrousos G. Corticotropin-Releasing Hormone And Oxytocin Stimulate The Release Of Placental Proopiomelanocortin Peptides. J Clin Endocrinol Metab. 1988;66:922-926

23. Margioris AN, Grino M, Rabin D, Chrousos GP. Human Placenta And The Hypothalamic-Pituitary- adr Adv Exp Med Biol 1988;245:389-98

24. Matsumoto H, Mori T. : Changes In Cystine Aminopeptidase (Oxytocinase) Activity In Mouse Serum, Placenta, Uterus And Liver During Pregnancy Or After Steroid Hormone Treatments. Zoolog Sci 1998 Feb;15(1):111-5

25. Nakamura H, Itakuara A, et al : Oxytocin Stimulates The Translocation Of Oxytocinase Of Human Vascular Endothelial Cells Via Activation Of Oxytocin Receptors. Endocrinology 2000 Dec;141(12):4481-5

26. Petraglia F, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Evidence For Local Stimulation of ACTH Secretion By Corticotropin-Releasing Factor In Human Placenta. Nature 1987;328:717-719

27. Petraglia F, Potter E, Cameron VA, Sutton S, Behan DP, Woods RJ, Sawchenko PE, Lowry PJ, Vale W. Corticotropin-releasing factor-binding protein is produced by human placenta and intrauterine tissues. J Clin Endocrinol Metab 1993;77:919-24

28. Riley SC, Challis JR. Corticotrophin-releasing hormone production by the placenta and fetal membranes. Placenta 1991;12:105-19

29. Roy AC, Saha N, et al : A new technique for detecting oxytocinase activity in electrophoresis gels. Electrophoresis 1992Jun;13(6):396-7

30. Ryden G.,: Cystine Aminopeptidase Activity in Pregnancy.Acta Obstet. Gynecol. 1972; 51: 329-334.

31. Sasaki A, Tempst P, et al : Isolation and characterization of a corticotropin-releasing hormone-like peptide from human placenta. J Clin Endocrinol Metab 1988;67:768-73

32. Zomakis E, Makrigiannkis A,Margioris A,Stournaras C,Gravanis A : Corticotropin Releasing Hormone (Crh ) In Normal And Pregnant Uterus:Physiological Implications. Front in Bios 1,e1-8,1996

33. Toda S, Ando H, et al : Existence of placental leucine aminopeptidase/oxytocinase/insulin-regulated membrane aminopeptidase in human endometrial epithelial cells. J Clin Endocrinol Metab 2002 Mar;87(3):1384-9

34. Yamahara N, Nomura S, et al : Placental leucine aminopeptidase/oxytocinase in maternal serum and placenta during normal pregnancy. Life Sci 2000 Mar 3;66(15):1401-10.

Uwaga redaktora: Informacje zawarte w tym artykule są kontrowersyjne. Antagoniści oksytocyny nie są już dostępni w USA nawet do badań.

Aby pobrać i obejrzeć prezentację Power Point (PPT)

Skonsekwentna metoda zapisywania/pobierania pliku bez jego przeglądania:

Przy użyciu Netscape 4.73 lub Internet Explorer 5.5, kliknij PRAWYM KLIKNIĘCIEM na LINK (podkreślony element) do pliku. Następnie wybierz opcję zapisz/pobierz:

Netscape 4.73 — „Zapisz LINK jako…”

Internet Explorer 5.5 — „Zapisz TARGET jako…”

Aby obejrzeć prezentację slajdów

– Microsoft „PowerPoint” – oryginalny plik .PPT ( PowerPoint 97 lub 2000) Przeglądany za pomocą programu Microsoft „PowerPoint”. Jeśli nie masz programu Microsoft „PowerPoint” na swoim komputerze, możesz obejrzeć plik za pomocą programu Microsoft „PowerPoint Viewer”