Napady są napadowymi manifestacjami elektrycznych właściwości kory mózgowej. Napad powstaje, gdy dochodzi do nagłego zaburzenia równowagi między siłami pobudzającymi i hamującymi w sieci neuronów korowych na korzyść nagłego pobudzenia netto.

Mózg jest zaangażowany w prawie wszystkie funkcje organizmu, w tym wyższe funkcje korowe. Jeśli dotknięta sieć korowa znajduje się w korze wzrokowej, objawami klinicznymi są zjawiska wzrokowe. Inne dotknięte obszary pierwotnej kory mózgowej powodują objawy czuciowe, smakowe lub ruchowe. Zjawisko psychiczne déjà-vu występuje, gdy zajęty jest płat skroniowy.

Patofizjologia napadów ogniskowych różni się od mechanizmów leżących u podstaw napadów uogólnionych. Ogólnie rzecz biorąc, pobudliwość komórkowa jest zwiększona, ale mechanizmy synchronizacji wydają się zasadniczo różnić między tymi dwoma rodzajami napadów i dlatego zostały omówione oddzielnie. Więcej informacji na ten temat można znaleźć w książce Rho, Sankara i Cavazosa poświęconej padaczce. Nowszy przegląd można znaleźć u Kramera i Casha.

Patofizjologia napadów ogniskowych

Elektroencefalograficznym (EEG) wyróżnikiem napadów ogniskowych jest ogniskowy międzynapadowy kolec padaczkowy lub ostra fala. Komórkowym neurofizjologicznym korelatem międzynapadowych wyładowań padaczkowych w pojedynczych neuronach korowych jest napadowa zmiana depolaryzacji (PDS).

PDS charakteryzuje się przedłużoną depolaryzacją zależną od wapnia, która powoduje liczne sodowe potencjały czynnościowe w fazie depolaryzacji, a po niej następuje wyraźna hiperpolaryzacja następcza, która jest hiperpolaryzacją potencjału błonowego powyżej podstawowego potencjału spoczynkowego. Kanały potasowe zależne od wapnia w większości pośredniczą w fazie pohiperpolaryzacji. Kiedy wiele neuronów odpala PDSs w sposób synchroniczny, zapis pola pozakomórkowego pokazuje spike międzynapadowy.

Jeśli liczba wyładowujących się neuronów jest większa niż kilka milionów, zwykle można je zarejestrować za pomocą elektrod EEG skóry głowy. Z obliczeń wynika, że kolce międzynapadowe muszą się rozprzestrzenić na około 6 cm2 kory mózgowej, aby można je było wykryć za pomocą elektrod skalpowych.

Kilka czynników może być związanych z przejściem od kolca międzynapadowego do napadu padaczkowego. Spajk musi zwerbować więcej tkanki nerwowej, aby stać się napadem. Gdy którykolwiek z mechanizmów leżących u podstaw ostrego napadu staje się trwałą zmianą, u danej osoby przypuszczalnie rozwija się skłonność do nawracających napadów (tj. padaczka).

Następujące mechanizmy (omówione poniżej) mogą współistnieć w różnych kombinacjach, powodując napady ogniskowe:

• Zmniejszona inhibicja

• Zaburzona aktywacja układu gamma- -aminomasłowego (G.O.N.).kwasu aminomasłowego (GABA) neuronów

• Zwiększona aktywacja

Jeśli mechanizmy prowadzące do zwiększenia pobudliwości netto stają się trwałymi zmianami, u pacjentów może rozwinąć się nieuleczalna farmakologicznie padaczka ogniskowa.

Obecnie dostępne leki zostały przebadane przy użyciu ostrych modeli drgawek ogniskowych lub uogólnionych. W zastosowaniu klinicznym leki te są najbardziej skuteczne w blokowaniu propagacji napadów (tj. rozprzestrzeniania się z ogniska padaczkowego do wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych). Dalsze zrozumienie mechanizmów, które trwale zwiększają pobudliwość sieci może doprowadzić do opracowania prawdziwych leków przeciwpadaczkowych, które zmienią naturalną historię padaczki.

Zmniejszona inhibicja

Uwolnienie GABA z terminala interneuronu hamuje neuron postsynaptyczny poprzez 2 mechanizmy: (1) bezpośrednią indukcję hamującego potencjału postsynaptycznego (IPSP), w czym typowo pośredniczy prąd chlorkowy GABA-A, oraz (2) pośrednie hamowanie uwalniania pobudzającego neuroprzekaźnika w presynaptycznej projekcji dośrodkowej, typowo z udziałem prądu potasowego GABA-B. Zmiany lub mutacje w różnych podjednostkach kanałów chlorkowych i potasowych lub w cząsteczkach regulujących ich funkcję mogą wpływać na próg drgawkowy lub skłonność do nawracających napadów.

Mechanizmy prowadzące do zmniejszenia inhibicji obejmują następujące elementy:

• Zaburzone hamowanie GABA-A

• Zaburzone hamowanie GABA-B

• Wadliwa aktywacja neuronów GABA

• Wadliwe wewnątrzkomórkowe buforowanie wapnia

Normalna funkcja GABA-A funkcja hamująca

GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w mózgu, i wiąże się przede wszystkim z 2 głównymi klasami receptorów: GABA-A i GABA-B. Receptory GABA-A są sprzężone z kanałami chlorkowymi (anionami ujemnymi) i są one jednym z głównych celów modulowanych przez leki przeciwdrgawkowe, które są obecnie w użyciu klinicznym.

Potencjał odwracający chlorków wynosi około 70 mV. Udział kanałów chlorkowych podczas potencjału spoczynkowego w neuronach jest minimalny, ponieważ typowy potencjał spoczynkowy jest bliski -70 mV, a więc nie ma znaczącej siły elektromotorycznej dla przepływu chlorków netto. Jednak prądy chlorkowe stają się ważniejsze przy bardziej zdepolaryzowanych potencjałach membranowych.

Kanały te utrudniają osiągnięcie progowego potencjału membranowego niezbędnego do powstania potencjału czynnościowego. Wpływ prądów chlorkowych na potencjał błonowy neuronu wzrasta w miarę jak neuron staje się bardziej zdepolaryzowany przez sumowanie się pobudzających potencjałów postsynaptycznych (EPSP). W ten sposób prądy chlorkowe stają się kolejną siłą, którą trzeba pokonać, aby wyzwolić potencjał czynnościowy, zmniejszając pobudliwość.

Właściwości kanałów chlorkowych związanych z receptorem GABA-A są często modulowane klinicznie poprzez stosowanie benzodiazepin (np. diazepamu, lorazepamu, klonazepamu), barbituranów (np. fenobarbitalu, pentobarbitalu) lub topiramatu. Benzodiazepiny zwiększają częstotliwość otwierania kanałów chlorkowych, natomiast barbiturany wydłużają czas otwarcia tych kanałów. Topiramat również zwiększa częstotliwość otwierania kanałów, ale wiąże się z innym miejscem niż miejsce receptorowe benzodiazepin.

Zmiany w normalnym stanie kanałów chlorkowych mogą zwiększać przepuszczalność błony i przewodnictwo jonów chlorkowych. W końcu zachowanie wszystkich pojedynczych kanałów chlorkowych sumuje się, tworząc duży prąd hiperpolaryzujący z udziałem chlorków, który równoważy prądy depolaryzujące powstałe w wyniku sumowania się EPSPs wywołanych aktywacją wejścia pobudzającego.

PEPSPs są główną formą komunikacji między neuronami, a uwalnianie pobudzającego aminokwasu glutaminianu z elementu presynaptycznego pośredniczy w EPSPs. W działaniu glutaminianu w neuronie postsynaptycznym pośredniczą trzy główne receptory: dla kwasu N -metylo-D-asparaginowego (NMDA), kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA)/kainowego i metabotropowy. Są one sprzężone za pomocą różnych mechanizmów z kilkoma kanałami depolaryzującymi.

IPSP łagodzą skutki EPSP. IPSPs są mediowane głównie przez uwalnianie GABA w szczelinie synaptycznej z postsynaptyczną aktywacją receptorów GABA-A.

Wszystkie kanały w układzie nerwowym podlegają modulacji przez kilka mechanizmów, takich jak fosforylacja i ewentualnie zmiana konformacji trójwymiarowego białka w kanale. Kanał chlorkowy ma kilka miejsc fosforylacji, z których jedno wydaje się modulować topiramat. Fosforylacja tego kanału wywołuje zmianę w normalnym zachowaniu elektrofizjologicznym, ze zwiększoną częstotliwością otwierania kanału, ale tylko dla niektórych kanałów chlorkowych.

Każdy kanał ma strukturę multimeryczną z kilkoma podjednostkami różnych typów. Kanały chlorkowe nie są wyjątkiem; mają strukturę pentameryczną. Podjednostki zbudowane są z molekularnie pokrewnych, ale różnych białek.

Heterogeniczność odpowiedzi elektrofizjologicznych różnych receptorów GABA-A wynika z różnych kombinacji podjednostek. U ssaków istnieje co najmniej 6 podjednostek alfa oraz 3 podjednostki beta i gamma kompleksu receptora GABA-A. Kompletny kompleks receptora GABA-A (którym w tym przypadku jest sam kanał chlorkowy) jest utworzony z 1 podjednostki gamma, 2 podjednostek alfa i 2 podjednostek beta. Liczba możliwych kombinacji znanych podjednostek wynosi prawie 1000, ale w praktyce tylko około 20 z tych kombinacji zostało znalezionych w normalnym mózgu ssaków.

Zaburzenia hamowania GABA-A

Niektóre padaczki mogą wiązać się z mutacjami lub brakiem ekspresji różnych podjednostek kompleksu receptora GABA-A, cząsteczek, które regulują ich składanie, lub cząsteczek, które modulują ich właściwości elektryczne. Na przykład, neurony piramidowe hipokampa mogą nie być w stanie złożyć receptorów alfa 5 beta 3 gamma 3 z powodu delecji chromosomu 15 (tj. zespół Angelmana).

Zmiany w rozmieszczeniu podjednostek kompleksu receptora GABA-A wykazano w kilku zwierzęcych modelach padaczki ogniskowej, takich jak model elektryczny (electrical-kindling), chemiczny (chemical-kindling) i pilokarpinowy. W modelu pilokarpinowym zaobserwowano obniżone stężenie mRNA dla podjednostki alfa 5 ocalałych interneuronów w regionie CA1 hipokampa szczura.

Doskonała inhibicja GABA-B

Receptor GABA-B jest sprzężony z kanałami potasowymi, tworząc prąd o stosunkowo długim czasie działania w porównaniu z prądem chlorkowym wywołanym przez aktywację receptora GABA-A. Ze względu na długi czas działania, uważa się, że zmiany w receptorze GABA-B mogą odgrywać główną rolę w przejściu między zaburzeniami międzynapadowymi a zdarzeniem napadowym (tj. napadem ogniskowym). Struktura molekularna kompleksu receptora GABA-B składa się z 2 podjednostek z 7 domenami transmembranowymi każda.

Białka G, system drugiego posłańca, pośredniczą w sprzężeniu z kanałem potasowym, tłumacząc opóźnienie i długi czas trwania odpowiedzi. W wielu przypadkach receptory GABA-B są zlokalizowane w elemencie presynaptycznym projekcji pobudzającej.

Wadliwa aktywacja neuronów GABA

Neurony GABA są aktywowane za pomocą projekcji feedforward i feedback z neuronów pobudzających. Te dwa rodzaje hamowania w sieci neuronalnej są definiowane na podstawie czasu aktywacji neuronu GABAergicznego w stosunku do czasu aktywacji głównego neuronu wyjściowego sieci, jak to widać na przykładzie hipokampalnej komórki piramidowej CA1.

W hamowaniu typu feedforward komórki GABAergiczne otrzymują projekcję dośrodkową z głównej projekcji dośrodkowej, która aktywuje neurony CA1, a mianowicie aksony boczne Schaffera z neuronów piramidowych CA3. Ta projekcja typu feedforward aktywuje somę neuronów GABAergicznych przed lub równocześnie z aktywacją apikalnych dendrytów neuronów piramidowych CA1.

Aktywacja neuronów GABAergicznych skutkuje IPSP, który hamuje somę lub wzgórek aksonowy neuronów piramidowych CA1 niemal równocześnie z pasywną propagacją potencjału pobudzającego (tj. EPSP) z apikalnych dendrytów do wzgórka aksonalnego. W ten sposób projekcja feedforward pobudza system hamujący w sposób, który pozwala mu hamować, w odpowiednim czasie, depolaryzację komórki piramidowej i odpalenie potencjału czynnościowego.

Inhibicja zwrotna jest kolejnym systemem, który pozwala komórkom GABAergicznym kontrolować powtarzające się odpalanie w głównych neuronach, takich jak komórki piramidowe, i hamować otaczające je komórki piramidowe. Powtarzające się kolaterale z neuronów piramidowych aktywują neurony GABAergiczne po tym, jak neurony piramidowe wystrzelą potencjał czynnościowy.

Dowody doświadczalne wskazują, że jakiś inny rodzaj interneuronu może być bramą między neuronami głównymi a neuronami GABAergicznymi. W zakręcie zębatym komórki mszyste polimorficznego regionu podwzgórza wydają się bramkować ton hamujący i aktywować neurony GABAergiczne. Komórki mossy otrzymują zarówno sprzężenie zwrotne, jak i aktywację typu feedforward, którą przekazują neuronom GABAergicznym.

W pewnych okolicznościach komórki mossy wydają się bardzo podatne na związaną z napadami utratę neuronów. Po utracie części komórek omszonych aktywacja neuronów GABAergicznych jest upośledzona.

Reorganizacja synaptyczna jest formą plastyczności mózgu wywołaną przez utratę neuronów, być może wywołaną przez utratę połączeń synaptycznych umierającego neuronu, proces zwany deafferentacją. Formowanie nowych, zarodkowanych obwodów obejmuje komórki pobudzaj±ce i hamuj±ce, a obie formy zarodkowania wykazano w wielu zwierzęcych modelach padaczki ogniskowej i u ludzi z nieprzystępn± padaczk± płata skroniowego.

Większo¶ć pocz±tkowych prób zarodkowania w hipokampie to prawdopodobnie próby przywrócenia hamowania. Jednak w miarę rozwoju padaczki, przytłaczająca liczba kiełkujących kontaktów synaptycznych występuje z celami pobudzającymi, tworząc powtarzające się obwody pobudzające, które trwale zmieniają równowagę między tonem pobudzającym i hamującym w sieci hipokampa.

Defektywne wewnątrzkomórkowe buforowanie wapnia

W gryzoniach, nawracające napady wywołane przez różne metody skutkują wzorem utraty interneuronów w regionie polimorficznym hipokampa, z uderzającą utratą neuronów, którym brakuje białek wiążących wapń parvalbumin i calbindin. W sekcjach hipokampa szczurów, te interneurony wykazują postępującą niezdolność do utrzymania hiperpolaryzowanego spoczynkowego potencjału błonowego; w końcu interneurony umierają.

W eksperymencie, badacze użyli mikroelektrod zawierających chelator wapnia BAPTA i wykazali odwrócenie pogorszenia potencjału błonowego, gdy chelator wapnia został dopuszczony do dyfuzji w interneuronie. Wyniki te wykazały krytyczną rolę odpowiednich stężeń białek wiążących wapń dla przeżycia neuronów w ustawieniach z trwałym wzrostem wewnątrzkomórkowego wapnia, takich jak w stanie padaczkowym i innych urazach mózgu. Mechanizm ten może przyczynić się do medycznego intractability w niektórych pacjentów z padaczką.

Wrażliwość interneuronów na niedotlenienie i inne obrażenia również koreluje z względną obecnością tych białek wiążących wapń. Przedwczesna utrata interneuronów zmienia hamującą kontrolę nad lokalną siecią neuronów na korzyść pobudzenia netto. Efekt ten może wyjaśnić, na przykład, dlaczego 2 pacjentów, którzy mają podobne zdarzenie (tj. proste drgawki gorączkowe) mogą mieć wybitnie różne wyniki; to znaczy, jeden może mieć całkowicie normalny rozwój, a drugi może mieć trudną do opanowania padaczkę ogniskową po kilku latach.

Zwiększona aktywacja

Mechanizmy prowadzące do zwiększonego pobudzenia obejmują następujące elementy:

• Zwiększona aktywacja receptorów NMDA

• Zwiększona synchronia między neuronami z powodu interakcji efaptycznych

• Zwiększona synchronii i/lub aktywacji z powodu powtarzających się kolaterali pobudzających

Zwiększona aktywacja receptorów NMDA

Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w mózgu. Uwolnienie glutaminianu powoduje EPSP w neuronie postsynaptycznym poprzez aktywację receptorów glutaminergicznych AMPA/kainatowych i NMDA oraz receptora metabotropowego.

Szybka neurotransmisja jest osiągana dzięki aktywacji pierwszych 2 typów receptorów. Receptor metabotropowy zmienia pobudliwość komórkową za pomocą systemu drugiego przekaźnika o późniejszym początku, ale dłuższym czasie trwania. Główna różnica funkcjonalna między 2 szybkimi receptorami polega na tym, że receptor AMPA/kainatowy otwiera kanały, które przede wszystkim umożliwiają przejście kationów jednowartościowych (tj. sodu i potasu), podczas gdy typ NMDA jest sprzężony z kanałami, które umożliwiają również przejście kationów dwuwartościowych (tj. wapnia).

Wapń jest katalizatorem wielu reakcji wewnątrzkomórkowych, które prowadzą do zmian w fosforylacji i ekspresji genów. Jest to więc sam w sobie system drugiego posłańca. Przyjmuje się, że receptory NMDA są związane z uczeniem się i pamięcią. Aktywacja receptorów NMDA jest zwiększona w kilku zwierzęcych modelach padaczki, takich jak kindling, kwas kainowy, pilokarpina i inne modele padaczki ogniskowej.

Niektórzy pacjenci z padaczką mogą mieć dziedziczną predyspozycję do szybkiej lub długotrwałej aktywacji kanałów NMDA, która zmienia ich próg drgawkowy. Inne możliwe zmiany obejmują zdolność białek wewnątrzkomórkowych do buforowania wapnia, co zwiększa podatność neuronów na wszelkiego rodzaju urazy, które w przeciwnym razie nie spowodowałyby śmierci neuronów.

Zwiększona synchronizacja między neuronami spowodowana interakcjami efaptycznymi

Pola elektryczne tworzone przez synchroniczną aktywację neuronów piramidowych w strukturach laminarnych, takich jak hipokamp, mogą dodatkowo zwiększać pobudliwość sąsiednich neuronów poprzez interakcje niesynaptyczne (tj. efaptyczne). Zmiany w zewnątrzkomórkowym stężeniu jonów potasu i wapnia są kolejną możliwą interakcją niesynaptyczną, podobnie jak zwiększone sprzężenie neuronów z powodu stałego wzrostu dostępności funkcjonalnej połączeń szczelinowych. To ostatnie może być mechanizmem predysponującym do napadów lub stanu padaczkowego.

Zwiększona synchronia i/lub aktywacja z powtarzających się kolaterali pobudzających

Badania neuropatologiczne pacjentów z nieuleczalną padaczką ogniskową ujawniły częste nieprawidłowości w układzie limbicznym, szczególnie w formacji hipokampa. Częstą zmianą jest stwardnienie hipokampa, na które składają się glioza i utrata neuronów, obejmujące przede wszystkim polimorficzny region wnęk i region piramidowy CA1. Zmiany te wiążą się ze względnym oszczędzeniem regionu piramidowego CA2 i pośrednim nasileniem zmian w regionie piramidowym CA3 i neuronach ziarnistości zębatych.

Wyraźne stwardnienie hipokampa występuje u około 2/3 pacjentów z nie dającą się opanować padaczką skroniowo-płatową. Zwierzęce modele stanu padaczkowego odtworzyły ten wzór uszkodzenia; jednakże zwierzęta z ponad 100 krótkimi drgawkami wywołanymi przez napady kindlingu miały podobny wzór, co sugeruje, że powtarzające się napady w płatach skroniowych mogą przyczyniać się do rozwoju stwardnienia hipokampa.

Subtelniejsze i najwyraźniej bardziej powszechne niż jawne stwardnienie hipokampa jest kiełkowanie włókien mszystych. Włókna mszyste są aksonami neuronów ziarnistości zębatych i zazwyczaj rzutują się do polimorficznego regionu wnęk i w kierunku neuronów piramidowych CA3. W miarę postępującej utraty neuronów w okolicy wnękowej, ich projekcje synaptyczne do neuronów ziarnistości zębatych ulegają degeneracji.

Denerwacja wynikająca z utraty projekcji wnękowej indukuje kiełkowanie sąsiednich aksonów włókien mszystych. Konsekwencją netto tego zjawiska jest powstawanie powtarzających się kolaterali pobudzających, które zwiększają pobudzający napęd netto neuronów ziarnistości zębatych.

Powtarzające się kolaterale pobudzające zostały wykazane w padaczce płatów skroniowych u ludzi i we wszystkich modelach zwierzęcych nie dającej się opanować padaczki ogniskowej. Wpływ kiełkowania włókien mszystych na obwody hipokampa został potwierdzony w komputerowych modelach padaczkowego hipokampa. Wykazano, że inne szlaki neuronalne w hipokampie, takie jak projekcja z CA1 do subiculum, również ulegają przebudowie w mózgu z padaczką.

Do dalszej lektury, przegląd autorstwa Mastrangelo i Leuzzi dotyczy tego, jak geny prowadzą do fenotypu padaczkowego w encefalopatiach wczesnodziecięcych.

Patofizjologia napadów uogólnionych

Najlepiej poznanym przykładem patofizjologicznych mechanizmów napadów uogólnionych jest interakcja wzgórzowo-korowa, która może leżeć u podstaw typowych napadów nieobecności. Obwód wzgórzowo-korowy ma normalne rytmy oscylacyjne, z okresami względnie zwiększonego pobudzenia i okresami względnie zwiększonego hamowania. Generuje on oscylacje obserwowane we wrzecionach snu. Obwód wzgórzowo-korowy obejmuje neurony piramidowe neocortex, neurony przekaźnikowe wzgórza i neurony w jądrze siatkowatym wzgórza (NRT).

Zaburzone rytmy wzgórzowo-korowe mogą powodować pierwotne napady o uogólnionym początku. Neurony przekaźnikowe wzgórza otrzymują wejścia wstępujące z rdzenia kręgowego i rzutują do neokorowych neuronów piramidowych. Szlaki cholinergiczne z przodomózgowia oraz wstępujące serotoninergiczne, noradrenergiczne i cholinergiczne szlaki pnia mózgu w znacznym stopniu regulują ten obwód.

Wzgórzowe neurony przekaźnikowe mogą mieć oscylacje w spoczynkowym potencjale błonowym, co zwiększa prawdopodobieństwo synchronicznej aktywacji neokortalnego neuronu piramidowego podczas depolaryzacji i co znacznie obniża prawdopodobieństwo neokortalnej aktywacji podczas względnej hiperpolaryzacji. Kluczem do tych oscylacji jest przejściowy niskoprogowy kanał wapniowy, znany również jako prąd wapniowy T.

W badaniach na zwierzętach, hamujące wejścia z NRT kontrolują aktywność neuronów przekaźnikowych wzgórza. Neurony NRT są hamujące i zawierają GABA jako główny neurotransmiter. Regulują one aktywację kanałów wapniowych T we wzgórzowych neuronach przekaźnikowych, ponieważ kanały te muszą być dezaktywowane, aby mogły się otworzyć przejściowo.

Kanały wapniowe T mają 3 stany funkcjonalne: otwarty, zamknięty i nieaktywny. Wapń dostaje się do komórek, gdy kanały T-wapniowe są otwarte. Natychmiast po zamknięciu kanał nie może się ponownie otworzyć, dopóki nie osiągnie stanu inaktywacji.

Neurony przekaźnikowe wzgórza mają w ciele komórkowym receptory GABA-B i otrzymują toniczną aktywację przez GABA uwalniany z projekcji NRT do neuronu przekaźnikowego wzgórza. W wyniku tego dochodzi do hiperpolaryzacji, która powoduje przełączenie kanałów wapniowych T ze stanu nieaktywnego w stan zamknięty, który jest gotowy do aktywacji w razie potrzeby. Przełączenie do stanu zamkniętego pozwala na synchroniczne otwieranie dużej populacji kanałów T-wapniowych co około 100 milisekund, tworząc oscylacje obserwowane w zapisach EEG z kory mózgowej.

Wyniki badań w kilku zwierzęcych modelach napadów nieobecności, takich jak myszy letargiczne, wykazały, że antagoniści receptora GABA-B tłumią napady nieobecności, podczas gdy agoniści GABA-B pogarszają te napady. Leki przeciwdrgawkowe, które zapobiegają napadom nieświadomości, takie jak kwas walproinowy i etosuksymid, tłumią prąd wapniowy T, blokując jego kanały.

Problemem klinicznym jest to, że niektóre leki przeciwdrgawkowe, które zwiększają poziom GABA (np. tiagabina, wigabatryna) są związane z zaostrzeniem napadów nieświadomości. Uważa się, że zwiększony poziom GABA zwiększa stopień synchronizacji obwodu wzgórzowo-korowego i powiększa pulę kanałów T-wapniowych dostępnych do aktywacji.