Abstract

Przypadki paradoksalnej reakcji na benzodiazepiny występują u mniej niż 1% pacjentów stosujących benzodiazepiny. W tym opisie przypadku przedstawiamy przebieg choroby 80-letniej kobiety, u której wystąpiła paradoksalna reakcja na benzodiazepiny. Istotny wywiad medyczny i psychiatryczny obejmował zaburzenia lękowe, zaburzenia nastroju, niedoczynność tarczycy, obustronną mastektomię, usunięcie wola i potrójne by-passy. U pacjentki wystąpiły zmiany stanu psychicznego, niepokój, niepokój ruchowy i paranoja. Z czasem zaobserwowano czasową zależność między nasileniem pobudzenia ruchowego u pacjenta a przyjmowaniem alprazolamu. W miarę zmniejszania dawek alprazolamu, pobudzenie ruchowe stawało się mniej nasilone. Oprócz pobudzenia ruchowego pacjentka wykazywała również zwiększoną agresywność, subiektywne uczucie niepokoju i zwiększoną gadatliwość. W miarę zmniejszania dawki alprazolamu obserwowano zmniejszenie wielu objawów występujących u pacjentki. W tym opisie przypadku omówiono również teorie dotyczące patofizjologii paradoksalnych reakcji na benzodiazepiny, znane czynniki ryzyka i odpowiednie leczenie.

1. Wprowadzenie

Benzodiazepiny są powszechnie stosowane w leczeniu lęku, napadów paniki, skurczów mięśni, napadów drgawkowych, pobudzenia i bezsenności. W działaniu klinicznym benzodiazepin pośredniczą kanały chlorkowe typu A kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Benzodiazepiny powodują zwiększoną transmisję jonów chlorkowych poprzez zwiększenie szybkości cyklu kanałów GABA. Hamujące działanie benzodiazepin powoduje zwykle relaksację, zmniejszenie lęku i może powodować amnezję anterograde. Szacuje się, że mniej niż 1% pacjentów doświadcza atypowych reakcji na benzodiazepiny. Chociaż rzadko, w literaturze opisującej przypadki można znaleźć obserwacje atypowej odpowiedzi na prawie każdy środek z rodziny benzodiazepin, przy czym najliczniej reprezentowany jest midazolam podawany dożylnie. Co ciekawe, pomimo związku między czynnikami ryzyka a zaawansowanym wiekiem, autorzy zaobserwowali więcej doniesień o nietypowych reakcjach w populacjach pediatrycznych niż geriatrycznych .

Reakcje nietypowe obejmują zwiększoną gadatliwość, pobudzenie, nadmierne ruchy, wrogość, psychozę i uczucie niepokoju . Dokładna przyczyna paradoksalnych reakcji na benzodiazepiny nie jest dobrze poznana, jednak zaproponowano kilka potencjalnych mechanizmów. Benzodiazepiny powodują zahamowanie czynności kory mózgowej, co może przyczyniać się do gwałtownych lub pobudzonych zachowań występujących w niektórych reakcjach paradoksalnych. Benzodiazepiny zmieniają również stężenie neuroprzekaźników, w tym serotoniny. Zmniejszona transmisja serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym może przyczynić się do pobudzenia .

Czynniki ryzyka dla reakcji paradoksalnych obejmują wiek (z pediatrycznymi i geriatrycznymi pacjentami będącymi najliczniej reprezentowanymi), genetykę, tło psychologiczne i używanie alkoholu . W niedawno przeprowadzonym randomizowanym badaniu kontrolowanym Shin i wsp. stwierdzili, że na reakcje paradoksalne na benzodiazepiny największy wpływ ma wiek pacjenta (przy czym młodsi pacjenci mają więcej reakcji nietypowych) i otrzymana dawka (przy czym większe dawki częściej powodują reakcję paradoksalną). W oddzielnym randomizowanym badaniu kontrolowanym przeprowadzonym przez Moallemy i wsp. zwiększona szybkość wlewu midazolamu była również dodatnio skorelowana z rozwojem reakcji paradoksalnych.

2. Prezentacja przypadku

2.1. Wprowadzenie

Pacjentka jest 80-letnią kobietą z wywiadem chorobowym obejmującym znaczny niepokój, zaburzenia nastroju, niedoczynność tarczycy, drżenie, niepewny chód, chorobę wieńcową i hiperlipidemię. W wywiadzie chirurgicznym stwierdzono usunięcie wola, obustronną mastektomię, histerektomię i operację kardiochirurgiczną metodą potrójnego by-passu. Pacjentka została przywieziona do szpitala przez rodzinę z powodu zmian w stanie psychicznym, znacznego niepokoju, zaburzeń chodu i niepokoju ruchowego. Pacjentka ma w rodzinie znaczny wywiad w kierunku demencji i choroby Alzheimera.

Pięć lat przed prezentacją pacjentka przeszła leczenie szpitalne z powodu ciężkiej depresji i lęku. W ramach tego leczenia zastosowano u niej terapię elektrokonwulsyjną (ECT). Leczenie było bardzo skuteczne i po krótkim pobycie w ośrodku opieki, pacjentka została wypisana z powrotem do domu w stanie wyjściowym. Pomimo wcześniejszego sukcesu ECT, pacjentka i jej rodzina zdecydowali, że nie wyrażą zgody na przyszłe zabiegi ECT.

W tygodniu poprzedzającym zgłoszenie się do szpitala zwiększono dawkę alprazolamu z 0,5 mg do 1 mg trzy razy na dobę. Pacjentka przyjmowała również kwetiapinę trzy razy na dobę i sertralinę raz na dobę.

2.2. Prezentacja

W czasie prezentacji pacjentka była bardzo lękliwa, niespokojna i paranoiczna. Upierała się również przy ECT, często zarzucając lekarzom lub personelowi szpitala, że zmuszają ją do poddania się temu leczeniu. Prezentowała również znaczne drżenia, aktywację ruchową i niepewny chód.

Przy przyjęciu uzyskano wyniki badań laboratoryjnych i badań z tabeli 1 (uwzględniono tylko odpowiedzi poza zakresem referencyjnym).

Na podstawie prezentacji w oddziale ratunkowym, pacjentka została przyjęta na oddział psychiatrii geriatrycznej w warunkach stacjonarnych.

Wczesnym okresie leczenia zwiększono dawkę alprazolamu do 1 mg cztery razy na dobę. Zauważono również, że jej objawy „gwałtownie się pogarszają”. Ze względu na kliniczne podejrzenie delirium, stan psychiczny pacjentki był rygorystycznie monitorowany przez cały okres pobytu w szpitalu w celu wykrycia jakichkolwiek zmian w pamięci, orientacji lub pojawienia się halucynacji. Zauważono również, że jej pobudzenie i niemożność usiedzenia w miejscu były „podobne do akatyzji”. Ze względu na obawy dotyczące akatyzji zmniejszono dawkę kwetiapiny u pacjentki. Dodatkowo dodano benztropinę w dawce 2 mg (dwa razy na dobę). Ze względu na niskie ciśnienie tętnicze i wolną czynność serca pacjentki nie można było w tym czasie rozpocząć leczenia propranololem.

Z powodu pogarszającego się pobudzenia ruchowego zespół opieki medycznej zwrócił się o konsultację do neurologa. Ze względu na obawy dotyczące upadku, pacjentka została objęta opieką indywidualną. Pomimo słabości i wieku pacjentka wielokrotnie podskakiwała z łóżka lub krzesła, była stale pobudzona i w ruchu. Nadal podejrzewając akatyzję, zmniejszono jej dawkę kwetiapiny i utrzymano dawkę benztropiny. Zespół opiekuńczy zasięgnął również porady farmaceutycznej.

Jak wynika z konsultacji farmaceutycznej, dawkę alprazolamu 1 mg zmniejszono z czterech razy na dobę do trzech razy na dobę. Benztropina i sertralina zostały w tym czasie odstawione. Podczas tej konsultacji farmaceuta wspomniał o możliwości, że objawy występujące u pacjentki są wynikiem paradoksalnej reakcji na benzodiazepiny.

Z powodu obaw związanych z objawami psychozy, pacjentce na krótko włączono 0,5 mg risperidonu na noc. Pacjentka nadal była szczególnie aktywna, niespokojna i zaniepokojona. Często podrywała się z krzesła podczas rozmów. Ponieważ pacjentka wydawała się być czasami słabo zorientowana, zespół opieki zaczął podejrzewać „delirium agitacyjne”. Wcześniej, testy Montreal Cognitive Assessment (MOCA) i wywiad wykazały, że pacjentka ma stabilny stan psychiczny i sensorium. W związku z podejrzeniem delirium agitacyjnego w razie potrzeby podano haloperidol w dawce 2 mg doustnie. Zaobserwowano, że ten dodatek poprawił zdolność pacjenta do normalnego funkcjonowania. Zespół opiekuńczy kontynuował odzwyczajanie pacjenta od alprazolamu.

W 16. dobie pobytu pacjenta uzyskano wyniki badań laboratoryjnych przedstawione w tabeli 2 (uwzględniono tylko odpowiedzi poza zakresem referencyjnym).

W tym czasie, dawka alprazolamu została zmniejszona do 0.5 mg dwa razy na dobę, a pacjent odczuwał widoczną „poprawę w zakresie niespokojnego i pobudzenia”. Przy dalszym zmniejszaniu dawki alprazolamu cały zespół medyczny odnotował dalszą poprawę w zakresie niespokojnych i pobudzonych zachowań. Co znamienne, pacjentka była w stanie uczestniczyć w rozmowach kwalifikacyjnych bez wykazywania znacznego pobudzenia ruchowego. Niepokój pacjentki pozostawał wyraźny, jednak w coraz mniejszym stopniu przekładał się na pobudzenie ruchowe. Niezależnie od innych usprawnień, pacjentka nadal skarżyła się na subiektywne uczucie niepokoju.

Do czasu całkowitego odstawienia alprazolamu pacjentka zgłaszała, że jest znacznie bliżej stanu wyjściowego. Była w stanie siedzieć spokojnie podczas wywiadu i badania. Rozpoczęto planowanie wypisu. Pacjentka pozostawała niespokojna, ale odczuwała znaczną ulgę w objawach pobudzenia ruchowego, subiektywnego poczucia niepokoju i nadmiernej gadatliwości.

3. Dyskusja

Benzodiazepiny są powszechnymi środkami farmakologicznymi przepisywanymi w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych i zaburzeń panicznych i są podawane w celu wywołania uspokojenia. Pacjentce przepisano benzodiazepiny na podstawie jej historii wyniszczającego lęku. Co ciekawe, chociaż podawanie benzodiazepin zwykle powoduje szybką poprawę objawów związanych z lękiem, u tej pacjentki nie nastąpiła poprawa po otrzymaniu regularnych dawek alprazolamu.

Objawy nietypowe dla benzodiazepin obejmują nadmierną gadatliwość, nadmierną ruchliwość, zwiększone uwalnianie emocji, wrogość i wściekłość, a nawet nowo pojawiające się psychozy. Podczas jej przebiegu pacjentka demonstrowała wszystkie te objawy. Chociaż zwiększona niespokojność ruchowa była najbardziej charakterystycznym objawem, pacjentka wykazywała również zwiększoną emocjonalność, wzmożoną mowę, agresywność i psychozę (z powodu której była leczona krótkim kursem risperidonu).

3.1. Patofizjologia

Pomimo, że dokładny mechanizm farmakologiczny leżący u podstaw paradoksalnej odpowiedzi na benzodiazepiny jest nie do końca poznany, badacze zaproponowali kilka możliwych mechanizmów. Mechanizmy te obejmują zmienioną neurotransmisję, tłumienie funkcji ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i kompensacyjne odpowiedzi na działanie benzodiazepin.

3.1.1. Altered Neurotransmission

Benzodiazepiny są znane z działania poprzez zwiększanie transmisji chlorków w receptorach GABA. Zwiększona aktywność GABA (neuroinhibicyjna) prowadzi do uspokojenia, zmniejszenia lęku i możliwego zmniejszenia percepcji bólu. Jedną z możliwych przyczyn paradoksalnych reakcji na benzodiazepiny jest genetyczna zmienność receptorów GABA. W rzeczywistości zidentyfikowano wiele form allelicznych receptora GABA. Chociaż wiadomo, że istnieją różne formy receptorów GABA, nie ustalono ostatecznie istotnych klinicznie różnic między różnymi grupami allelicznymi. Jest jednak możliwe, że pewne formy alleliczne receptorów GABA reagują inaczej na benzodiazepiny. W niektórych badaniach odnotowano również zmniejszenie stężenia neuroprzekaźnika GABA u osób przyjmujących benzodiazepiny. Uważa się, że w odpowiedzi na te środki, całkowite stężenie GABA może ulec zmniejszeniu, co prowadzi do zwiększonej aktywacji neuronalnej. Inne badania proponują, że zmiany w receptorach cholinergicznych, serotoninie i innych neuroprzekaźnikach mogą leżeć u podstaw nietypowych odpowiedzi na benzodiazepiny .

3.1.2. Suppression of CNS Function

Benzodiazepiny tłumią aktywność neuronalną poprzez zwiększenie działania receptorów GABA (hamujących). Jedna z teorii sugeruje, że zwiększona aktywność GABA może hamować aktywność płatów czołowych mózgu . Zmniejszona aktywność płata czołowego może przekładać się na nieobliczalne zachowanie, zmniejszone hamowanie, wściekłość, podniecenie, zaburzony osąd lub zmniejszoną kontrolę impulsów. Innymi słowy, benzodiazepiny mogą zmniejszać zdolność jednostki do kontrolowania swoich impulsów. Co istotne, nietypowe reakcje na benzodiazepiny obserwuje się częściej u osób z ubytkiem korowym.

3.1.3. Compensatory Response

Niektórzy badacze zaproponowali, że paradoksalne odpowiedzi na benzodiazepiny mogą być wynikiem reakcji kompensacyjnych w mózgu. Na przykład, zaobserwowano, że objawy odstawienia pojawiają się pomiędzy kolejnymi dawkami benzodiazepin. Podobnie, zauważono, że benzodiazepiny tracą skuteczność z powodu desensytyzacji receptorów. Downregulacja receptorów GABA w odpowiedzi na stosowanie benzodiazepin mogłaby teoretycznie tłumaczyć objawy podobne do odstawienia, pomimo przyjmowania dawek terapeutycznych. Co ciekawe, desensytyzacja receptorów jest bardziej prawdopodobna, gdy stosowane są benzodiazepiny o dużej sile działania i krótkim czasie działania (jak alprazolam).

3.2. Czynniki ryzyka

Pomimo, że dokładny mechanizm paradoksalnych reakcji na benzodiazepiny nie jest znany, wiadomo, że pewne zachowania i ustawienia są związane z reakcjami paradoksalnymi. Najbardziej znaczącymi czynnikami ryzyka rozwoju atypowej reakcji na benzodiazepiny są wiek, predyspozycje genetyczne, znacząca historia używania alkoholu, duże dawki benzodiazepin oraz zaburzenia psychiczne lub zaburzenia osobowości. Podczas gdy genetyczne czynniki ryzyka u tej pacjentki są nieznane, zaawansowany wiek pacjentki, duże dawki benzodiazepin (maksymalna dawka cztery razy dziennie plus dodatkowe dawki w razie potrzeby) oraz bogaty w lęki wywiad psychiatryczny stawiają ją w grupie zwiększonego ryzyka słabej odpowiedzi na benzodiazepiny. Należy również zauważyć, że antycholinergiczne efekty jej innych leków mogą być dodatkowym czynnikiem przyczyniającym się do tego.

Jak wspomniano powyżej, ścieńczenie kory mózgowej i zmiany w neuroprzekaźnikach są proponowanymi przyczynami reakcji paradoksalnych. Pacjentka ma znaczącą historię rodzinną demencji i choroby Alzheimera. Pomiędzy tą historią rodzinną, jej zaawansowanym wiekiem i obserwacjami obniżonych funkcji poznawczych, jest prawdopodobne, że ma ona ścieńczałą korę mózgową. Ta obserwacja kliniczna została potwierdzona radiologicznie przez tomografię komputerową głowy, która wykazała zmniejszenie masy korowej. Połączenie związanego z wiekiem ścieńczenia kory mózgowej i wywołanego przez benzodiazepiny zahamowania czynności kory mózgowej może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia nietypowej odpowiedzi u tej pacjentki. Podobnie, paradoksalna odpowiedź na benzodiazepiny jest związana ze zmienionymi poziomami neuroprzekaźników, w tym serotoniny. Ponieważ u tej pacjentki rozpoznano zaburzenia nastroju, a konkretnie duże zaburzenia depresyjne, prawdopodobne jest, że ma ona niższe od normalnego stężenie serotoniny. W oparciu o przesłanki istniejących teorii wyjaśniających patofizjologię paradoksalnej odpowiedzi na benzodiazepiny, pacjentka ta znajduje się w grupie znacznie podwyższonego ryzyka. Należy również wspomnieć, że proponowane mechanizmy atypowych reakcji na benzodiazepiny są szczególnie prawdopodobne w populacjach geriatrycznych.

3.3. Postępowanie

Leczenie paradoksalnej odpowiedzi na benzodiazepiny może obejmować wspomagające podawanie fizostygminy, flumazenilu i haloperidolu. Fizostygmina jest inhibitorem acetylocholinoesterazy, który przekracza barierę krew-mózg i działa w celu odwrócenia depresji ośrodkowego układu nerwowego. Niezależnie od tych efektów uważa się, że fizostygmina poprawia paradoksalną odpowiedź na benzodiazepiny poprzez nieswoiste działanie przeciwpadaczkowe. Flumazenil antagonizuje receptor benzodiazepinowy i ma zastosowanie kliniczne w odwracaniu przedawkowania benzodiazepin. W populacjach dziecięcych obserwowano poprawę objawów atypowej reakcji na benzodiazepiny. W trakcie przebiegu klinicznego pacjentka nie była leczona fizostygminą ani flumazenilem. Uważa się, że haloperidol, lek przeciwpsychotyczny pierwszej generacji, poprawia atypową reakcję na benzodiazepiny poprzez działanie na receptory dopaminowe. Działanie to ma uspokajający wpływ na osoby atypowo reagujące na benzodiazepiny. U pacjentki zaobserwowano istotne klinicznie korzyści z podawania haloperidolu podczas jej przebiegu klinicznego.

W przypadku tej pacjentki czynnikiem, który wydaje się być najbardziej skuteczny w zmniejszaniu pobudzenia ruchowego, było zmniejszenie dawki alprazolamu. Dokumentacja medyczna wskazuje na stosunkowo silną zależność czasową między dawką alprazolamu a pobudzeniem ruchowym.

Paradoksalna reakcja tej pacjentki na benzodiazepiny skomplikowała jej przebieg kliniczny i utrudniła zespołowi opiekującemu się nią szybki powrót do stanu wyjściowego. Chociaż wydaje się, że odstawienie benzodiazepin zmniejszyło jej emocjonalność, niepokój i pobudzenie ruchowe, pacjentka pozostała niespokojna i przygnębiona.

W przypadku tej pacjentki pobudzenie ruchowe doprowadziło zespół opieki do zbadania różnych przyczyn klinicznych, które nie były związane z przyjmowaniem przez nią alprazolamu. Te alternatywne rozpoznania obejmowały akatyzję, delirium aktywowane i antycholinergiczne działania niepożądane leków. Co ciekawe, zastosowanie odpowiedniego leczenia klinicznego akatyzji i aktywowanego delirium nie poprawiło trwale objawów pacjentki; jednak zmniejszenie dawki alprazolamu przyniosło widoczne złagodzenie wielu objawów.

4. Wnioski

Przez cały okres leczenia tej pacjentki z powodu lęku, zwiększonego pobudzenia ruchowego i depresji podejrzewaliśmy różne przyczyny. W różnych momentach opieki nad pacjentką podejrzewaliśmy zaostrzenie lęku, akatyzję, delirium z pobudzeniem i reakcje antycholinergiczne jako przyczynę jej objawów. Biorąc pod uwagę związek czasowy między przebiegiem choroby a przyjmowaniem benzodiazepin, utrzymywanie się lęku po ustąpieniu pobudzenia ruchowego oraz obecność istotnych czynników ryzyka, uważamy, że paradoksalna reakcja na benzodiazepiny jest najbardziej prawdopodobną przyczyną pobudzenia ruchowego, zwiększonej agresywności, gadatliwości i subiektywnego poczucia niepokoju u tej pacjentki. Biorąc pod uwagę fakt, że benzodiazepiny mogą potencjalnie zmniejszać przekaźnictwo serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym, należy zachować dodatkową ostrożność przepisując je pacjentom z dużymi zaburzeniami depresyjnymi.

Ponieważ ta paradoksalna reakcja na benzodiazepiny utrudniała nam osiągnięcie pożądanych rezultatów u naszego pacjenta w trakcie pobytu w szpitalu, proponujemy, aby paradoksalna reakcja na benzodiazepiny była brana pod uwagę w diagnostyce różnicowej zwiększonej aktywności ruchowej, agresywności i subiektywnego niepokoju w przypadku stosowania benzodiazepin u pacjentów geriatrycznych.

Interesy konkurencyjne

Autorzy deklarują, że nie mają interesów konkurencyjnych.