9.6 Nabłonek jako cel terapeutyczny

Jako centralny aktor w patogenezie POChP, nabłonek jest ważnym celem dla nowych metod leczenia POChP. Obecny krajobraz terapeutyczny POChP obejmuje wziewne leki rozszerzające oskrzela, wziewne kortykosteroidy (ICS) i doustne inhibitory PDE4. Wykazano, że terapie te zmniejszają liczbę zaostrzeń, poprawiają tolerancję wysiłku fizycznego i podnoszą jakość życia. Jednak do chwili obecnej nie wykazano, aby którakolwiek z wymienionych terapii zmniejszała spadek FEV1 lub śmiertelność. Wycelowanie w dysfunkcyjny nabłonek i ochrona nabłonka przed dalszym uszkodzeniem jest ważnym elementem rozwoju terapii modyfikujących przebieg choroby POChP.

Wytyczne leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc Globalnej Inicjatywy na rzecz leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc zalecają długo działające leki rozszerzające oskrzela jako terapię podtrzymującą pierwszego rzutu w POChP. Ta klasa leków obejmuje agonistów receptora β i antagonistów receptora muskarynowego. Chociaż podstawowym mechanizmem działania tych leków jest stymulacja rozkurczu mięśni gładkich dróg oddechowych, wykazano również ich wtórne działanie na sam nabłonek. W badaniach in vitro długo działający beta-agonista salmeterol zmieniał odpowiedź nabłonka oskrzeli ludzkich na stymulację IL-4 i TNF-α, poprzez zmniejszenie nabłonkowej produkcji cytokin i cząsteczek adhezyjnych. Wykazano również, że obecnie stosowane leki rozszerzające oskrzela wykazują pewną aktywność w modulowaniu szlaków TGF-β. Szlak TGF-β wzbudził duże zainteresowanie jako cel terapeutyczny w POChP. Jak opisano powyżej, aktywacja TGF-β jest integralnie zaangażowana w rozwój choroby małych dróg oddechowych i hipersekrecji śluzu. Do stosowania inhibitorów TGF-β w POChP podchodzono jednak ostrożnie, ponieważ szkodliwy wpływ remodelingu dróg oddechowych związanego z TGF-β może być zrównoważony przez korzystne działanie TGF-β w ochronie przed rozedmą płuc. Wykazano jednak, że zarówno β-agoniści, jak i antagoniści muskarynowi zmniejszają zależne od TGF-β zapalenie neutrofilowe. Ponadto wykazano, że β-agonista salmeterol aktywuje CFTR, który może być dysfunkcyjny w POChP. Efekt ten został zablokowany przez zwiększoną aktywność TGF-β, ponownie sugerując dalsze potencjalne korzyści z hamowania TGF-β w połączeniu z obecnymi terapiami. Jeśli chodzi o zmniejszenie EMT związanego z TGF-β, wykazano aktywność antagonistów muskarynowych w tym obszarze. Ostatnio u pacjentów z częstymi zaostrzeniami zastosowano antybiotyki makrolidowe, takie jak azytromycyna, które oprócz właściwości przeciwzapalnych mogą również wywierać efekt terapeutyczny częściowo poprzez zmniejszenie EMT i produkcji śluzu. Kolejną podstawą w terapii POChP są ICS. Glikokortykoidy działają w celu zmniejszenia szlaków zapalnych, poprzez supresję genów prozapalnych. Chociaż w innych chorobach zapalnych dróg oddechowych, takich jak astma, może to być bardzo skuteczne podejście, w POChP proces zapalny jest w dużej mierze steroidooporny. Może to tłumaczyć brak modyfikacji choroby za pomocą leczenia steroidami. Częściowo uważa się, że ta „steroidooporność” jest wtórna do indukowanej stresem oksydacyjnym redukcji HDAC2 poprzez ścieżkę fosfoinositide 3-kinase-d (PI3Kd). HDAC2 jest kluczową deacetylazą, która w odpowiedzi na stymulację receptora glukokortykoidowego działa w jądrze komórkowym w celu zmniejszenia ekspresji docelowych genów prozapalnych. Poziom HDAC2 zmniejsza się wraz z postępem POChP i w odpowiedzi na zaostrzenie choroby wywołane przez wirusy. Ta zmniejszona skuteczność HDAC2 może być częściowo odwrócona przez leczenie istniejącymi terapiami. Teofilina, inhibitor fosfodiesterazy (PDE) jest stosowana w leczeniu od ponad 80 lat i nadal jest popularna na całym świecie jako lek rozszerzający oskrzela. Oprócz działania hamującego PDE, prowadzącego do rozszerzenia oskrzeli w wyższych dawkach, wykazano, że teofilina w niższych dawkach hamuje PI3Kd w sposób niezależny od PDE, a tym samym zwiększa aktywność HDAC2. W małym badaniu wykazano, że teofilina w małej dawce podawana razem z małą dawką ICS zmniejsza wskaźniki stanu zapalnego i zwiększa FEV1 w grupie pacjentów z POChP. Obecnie trwają większe badania mające na celu dalszą ocenę, czy połączenie steroidów z niską dawką teofiliny będzie skuteczną strategią odwrócenia oporności na glukokortykoidy. Rozwój leków z inhibitorami PI3Kd jest aktywnym obszarem rozwoju. Dzięki tej terapii istnieje nadzieja, że poprzez odwrócenie prozapalnej nieaktywności HDAC2 głęboki proces zapalny w POChP może zostać złagodzony, a zdolność glikokortykoidów do hamowania tego procesu może zostać przywrócona. Podejmowane są również próby bezpośredniego oddziaływania na szlaki zapalne i mediatory zapalne wydzielane i inicjowane przez nabłonek oddechowy. Obszary obecnie badane pod kątem celowania w POChP obejmują inhibitory NF-κβ, inhibitory p38 MAPK i inhibitory JAK. Próby blokowania różnych cytokin i chemokin obejmowały terapię anty-TNF i anty-I-1, które jak dotąd były nieskuteczne i/lub utrudnione przez poważne działania niepożądane, oraz inhibicję receptora chemokin neutrofilowych CXCR2 .

Oprócz prób zmniejszenia przebudowy dróg oddechowych związanej z TGF-β, badano również wiele innych obszarów ścieżek, które mogą zmniejszyć przebudowę małych dróg oddechowych i hipersekrecję śluzu. Szlak EGFR był szeroko badany pod kątem roli EGFR w hipersekrecji śluzu. Przeprowadzono próby zahamowania EGFR, ale niestety były one ograniczone przez działania niepożądane w dawkach, które skutecznie zmniejszały ilość śluzu. Agoniści PPAR-γ, tacy jak rosiglitazon, są obecnie zatwierdzeni do stosowania w cukrzycy i okazali się obiecujący do stosowania w POChP. Wykazano, że środki te zmniejszają wydzielanie śluzu, redukują włóknienie w modelu uszkodzenia płuc wywołanego bleomycyną, a także mają obiecujące działanie przeciwzapalne. Chociaż leki te nie zostały jeszcze przetestowane w POChP, stanowią ekscytującą szansę w tej chorobie.