Życie zależy od zdolności organizmu do prawidłowej oceny swojego środowiska i odpowiedniej reakcji. Dla ilustracji, zwierzęta wędrowne, takie jak ptaki, wykorzystują wskazówki środowiskowe, w tym temperaturę i światło słoneczne, aby poinformować je, kiedy nadszedł czas na zmianę miejsca pobytu. Brak identyfikacji i/lub odpowiedniej reakcji na te wskazówki może ostatecznie doprowadzić do śmierci z powodu narażenia na zimno i głód.

Nowoczesne badania pokazują, że system sensoryczny nie tylko informuje o stanie środowiska. Raczej, same wskazówki mogą mieć znaczący wpływ na zdrowie i długowieczność organizmu. U robaka Caenorhabditis elegans, funkcjonalna manipulacja dyskretnymi neuronami czuciowymi spowodowała zróżnicowany wpływ na długość życia.1,2 Kolejne badania przeprowadzone na muszce owocowej Drosophila melanogaster nie tylko wykazały, że wpływ manipulacji układu czuciowego na długość życia był ewolucyjnie konserwowany, ale również zidentyfikowały repertuar wskazówek czuciowych, które mają bezpośredni wpływ na starzenie się. Manipulacje genetyczne, które sprawiły, że muszki stały się w znacznym stopniu anemiczne, spowodowały znaczący wzrost długości życia.3 Sygnały pokarmowe, takie jak słodki (poprzez receptor Gr5a) lub gorzki (poprzez receptor Gr66a) smak, miały przeciwny, ale znaczący wpływ na długość życia.4 Utrata zdolności wyczuwania wody poprzez receptor wodny Ppk28 spowodowała znaczący wzrost zarówno poziomu tłuszczu, jak i długości życia.5 Utrata zdolności wyczuwania sygnałów zagrożenia poprzez receptor CO2, Gr63a, również spowodowała znaczący wzrost poziomu tłuszczu i wydłużenie długości życia.6 I odwrotnie, bodźce feromonalne, wyczuwane u samców muszek przez receptor Ppk23, powodowały znaczne obniżenie poziomu tkanki tłuszczowej i wydłużenie życia.7

Podczas gdy zaczynamy rozumieć rodzaje bodźców środowiskowych, które znacząco wpływają na zdrowie i długowieczność, mechanizmy, dzięki którym kilka specyficznych neuronów czuciowych wpływa na długość życia komórek i tkanek w całym organizmie zwierzęcia, pozostają słabo poznane. Uwalnianie neuroprzekaźników jest prawdopodobnie zaangażowane w ten proces, ponieważ cząsteczki te są odpowiedzialne za bezpośrednią komunikację pomiędzy sąsiednimi neuronami, propagując informacje sensoryczne z początkowego miejsca stymulacji sensorycznej do głębszych regionów układu nerwowego. Zrozumienie, które neuroprzekaźniki są ważne w przekazywaniu sygnałów długowieczności z neuronów czuciowych może dostarczyć wskazówek na temat typów obwodów neuronalnych, które są krytyczne dla kontroli długości życia. U C. elegans, mutacje receptorów serotoninowych wykazywały znaczące zmiany w długości życia.8 Nadekspresja BAS-1 (dekarboksylazy dopa odpowiedzialnej za syntezę zarówno serotoniny jak i dopaminy) w neuronach serotoninergicznych powodowała poprawę zachowania wraz z wiekiem, jak również wydłużenie ogólnej długości życia robaków.9 W innym badaniu wykazano, że długość życia można wydłużyć u C. elegans poprzez farmakologiczną zmianę sygnalizacji adrenoceptorów, histaminy, serotoniny, dopaminy lub oktopaminy.10-12 Dopamina ma również wpływ na długowieczność ssaków; myszy karmione levodopą (L-DOPA), która prawdopodobnie zwiększa stężenie dopaminy, żyły znacznie dłużej (do 50% dłużej)13 , podczas gdy mutanty receptora dopaminowego 4 (DRD4) wykazują skróconą długość życia, gdy zwierzęta były trzymane w środowisku wzbogaconym14. Co ciekawe, allel 7R DRD4 u ludzi jest związany z długowiecznością.14 Poznanie typów transmisji neuronalnej i specyficznych neuroprzekaźników zaangażowanych w propagowanie „sygnałów długowieczności” może pomóc w identyfikacji cząsteczek docelowych dla rozwoju terapii, które maksymalizują korzyści płynące z percepcji sensorycznej.

Oprócz neuroprzekaźników, które są odpowiedzialne za komunikację na krótkich dystansach pomiędzy neuronami, interesujące jest zidentyfikowanie cząsteczek odpowiedzialnych za propagację informacji sensorycznej poprzez szersze sieci neuronalne i komórkowe, które wpływają na proces starzenia. Jednym z kandydatów na neuropeptyd, który wydaje się pełnić tę rolę jest neuropeptyd F (NPF). Kiedy samce muszek wystawione były na działanie feromonów żeńskich, poziom mRNA i białka NPF wzrastał w mózgu (ryc. 1).7 Ponadto, wyciszenie neuronów wykazujących ekspresję NPF powodowało, że samce muszek stawały się niewrażliwe na działanie feromonów żeńskich.7 Dane te sugerują, że NPF może być kluczową cząsteczką w przekazywaniu jednej lub więcej informacji sensorycznych do różnych populacji neuronów w obrębie układu nerwowego lub nawet do innych tkanek docelowych, takich jak jelita.15 Warto zauważyć, że homolog NPF u ssaków, nazywany neuropeptydem Y (NPY), również odgrywa znaczącą rolę efektorową w różnych fizjologicznych czynnikach, takich jak karmienie, metabolizm, reprodukcja i stres.16 Drugim neuropeptydem zaangażowanym w przekazywanie informacji sensorycznych pomiędzy tkankami jest glukagonopodobny hormon adipokinetyczny (AKH). Ablacja receptora ppk28 wyczuwającego wodę zwiększyła poziom AKH u D. melanogaster, podczas gdy mutacja receptora AKH spowodowała skrócenie długości życia wywołane przez ppk28, co wskazuje na rolę AKH w wyczuwaniu wody i ustanawia potencjalny związek między tym hormonem peptydowym a starzeniem się.5 Co ważne, FOXO, czynnik transkrypcyjny w szlaku sygnałowym insuliny, o którym wiadomo, że wpływa na długość życia u różnych gatunków, jest również wymagany, aby utrata funkcji ppk28 wydłużyła długość życia. Podczas gdy specyficzne wskazówki i/lub obwody neuronalne jednego gatunku mogą nie być bezpośrednio przekładalne na inny gatunek, sposoby, w jakie system sensoryczny orkiestruje znaczące zmiany fizjologiczne w złożonych wynikach, takich jak starzenie się, są prawdopodobnie zachowane u różnych gatunków. Nowe dowody potwierdzają ten pogląd; perturbacje sensoryczne u myszy, podobne do tych, które wykazano u robaków i much, znacznie wydłużyły ich żywotność i promowały bardziej „młodzieńcze” fizjologie i zachowania.17

Pheromone Exposure Enhances NPF Levels in the Adult Fly Brain. Mózgi wyizolowane z dorosłych samców much narażonych na (A) samce kontrolne lub (B) samce genetycznie zmodyfikowane do ekspresji feromonów samic, zostały poddane immunostazie przeciwko NPF (żółty) i markerowi komórek neuronalnych nc82 (niebieski). (C) Kwantyfikacja całkowitej fluorescencji NPF. Całkowite zabarwienie NPF znormalizowane do obszaru nc82 (n = 7 dla próbek mózgu dorosłych samców eksponowanych na samce much; n = 6 dla próbek mózgu dorosłych samców eksponowanych na feminizowane samce; p = 0,058 mierzone testem t-Studenta). Przeciwciało NPF użyte w tym eksperymencie zostało uprzejmie dostarczone przez Ping Shen.

Jakie są implikacje, które można wyciągnąć z naszego obecnego zrozumienia wpływu systemów sensorycznych na fizjologię organizmu? Po pierwsze, i być może najbardziej oczywiste, doświadczenia sensoryczne mogą mieć bardziej znaczący wpływ na zdrowie człowieka niż obecnie zdajemy sobie z tego sprawę. Można to wywnioskować z faktu, że manipulacje sensoryczne u gatunków oddzielonych w czasie ewolucji o miliony lat mają równie dramatyczny wpływ na zdrowie i długość życia, co potwierdza, że wpływ percepcji sensorycznej na fizjologię organizmu jest ewolucyjnie konserwowany. Tylko, które specyficzne wskazówki sensoryczne są istotne dla nas, jak są one zintegrowane, i w jaki sposób wpływają na nasze zdrowie i długość życia pozostają do rozwiązania. Po drugie, dane z naszego laboratorium wskazują, że percepcja jednego zmysłu prowadzi do drastycznego obniżenia ekspresji genów zaangażowanych w odczuwanie innych, pozornie odmiennych bodźców środowiskowych.7 Obserwacja ta sugeruje hipotezę, że organizmy wykształciły mechanizmy modulujące ich wrażliwość na pewną ilość bodźców środowiskowych w odpowiedzi na percepcję innych. Przeciążenie sensoryczne może być zatem kontrproduktywne, a nawet stresujące. Dlatego interesujące będzie sprawdzenie, czy wystawienie organizmu na jeden rodzaj bodźca środowiskowego modyfikuje jego zdolność do wykrywania lub wprowadzania odpowiedniej odpowiedzi fizjologicznej na inne rodzaje bodźców środowiskowych, jak można by przewidzieć na podstawie naszych danych z sekwencjonowania RNA.7 Po trzecie, efekty percepcji feromonów mogą bezpośrednio wpływać na dynamikę ewolucyjną. Podczas gdy nasza ostatnia praca pokazuje, że percepcja feromonu płci przeciwnej znacząco skraca długość życia muchy, zaobserwowaliśmy również, że krycie po ekspozycji na feromon częściowo ratuje efekty długości życia wywołane feromonem.7 Tak więc, słabsze samce, które wyczuwają samice, ale nie są dopuszczone do krycia, częściej umierają wcześniej niż silniejsze samce, które z powodzeniem kryją. Być może jest to mechanizm, poprzez który samice manipulują samcami, aby zwiększyć prawdopodobieństwo kojarzenia z tymi, które są bardziej wytrzymałe, zapewniając w ten sposób, że „najsilniejsze geny” zostaną włączone do przyszłych pokoleń.18 Wreszcie, nasze laboratorium wykazało, że szlaki ważne dla modulowania starzenia się organizmu, takie jak insulina i sygnalizacja celu rapamycyny, mogą również wpływać na produkcję feromonów i ich ogólną atrakcyjność.19,20 Jest zatem prawdopodobne, że system sensoryczny może być przewodnikiem, przez który genom jednego osobnika może wpływać na zdrowie i długość życia innego.7

.