Dyskusja

Przed wprowadzeniem dapoksetyny jedynymi środkami medycznymi stosowanymi w leczeniu ZP były pozarejestracyjne SSRI, leki miejscowo znieczulające oraz narkotyczny lek przeciwbólowy tramadol. Częstość odstawiania leków u pacjentów z ZP była bardzo duża.7, 8 Salonia i wsp.7 stwierdzili, że do 60% pacjentów, którym przepisano paroksetynę w celu leczenia ZP trwającego przez całe życie, ostatecznie odstawiło lek. Ponadto terapia psychologiczna i behawioralna, a później technika „wyciskania” wiązały się z dużym odsetkiem odstawień.9, 10 Chociaż miejscowe środki znieczulające były skuteczne w krótkim okresie, nie przedstawiono danych długoterminowych.11

Dapoksetyna nadaje się do leczenia ZP „na żądanie”, ponieważ lek jest szybko wchłaniany i ma krótki początkowy okres półtrwania.12 Inne SSRI wymagają codziennego dawkowania, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dapoksetyna osiąga szczytowe stężenie w osoczu po około 1,5 godziny po podaniu, w porównaniu z 6 godzinami w przypadku fluoksetyny i 5 godzinami w przypadku paroksetyny.13 Następnie stężenie dapoksetyny w osoczu szybko się zmniejsza, osiągając stężenie wynoszące zaledwie 4% stężenia szczytowego po 24 godzinach od podania.14 Na farmakokinetykę dapoksetyny nie wpływa wielokrotne dawkowanie; lek nie kumuluje się w znaczącym stopniu.13

Wiele randomizowanych badań kontrolowanych wykazało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dapoksetyny u ponad 6000 pacjentów z ZP w ponad 25 krajach.15, 16, 17, 18 Zintegrowana analiza tych badań fazy 3 wykazała istotne zwiększenie średniej geometrycznej IELT.5 Ponadto dapoksetyna poprawiła wyniki pomiarów wyników zgłaszanych przez pacjentów w porównaniu z placebo.5 Dapoksetyna była również skuteczna u mężczyzn z dożywotnią i nabytą ZP.5, 19, 20

Mimo tych korzystnych wyników, częstość przerywania leczenia jest wysoka. Zintegrowana analiza badań klinicznych dotyczących dapoksetyny wykazała, że 30,4% uczestników przerwało leczenie głównie z powodu postrzeganego braku skuteczności oraz z powodów osobistych.5 Podsumowaliśmy wskaźniki przerwania stosowania dapoksetyny oraz przyczyny przerwania leczenia w ostatnio opublikowanych artykułach (Tabela 3). Chociaż wskaźnik przerwania leczenia różnił się w zależności od rodzaju badania i czasu trwania, wynosił od 1,5% do 89,6%. W badaniu Asia-Pacific Flexible Dose Study of Dapoxetine and Patient Satisfaction in Premature Ejaculation Therapy (PASSION), przeprowadzonym przez McMahon i wsp.21 (niedawno opublikowana praca dotycząca mężczyzn z PE z regionu Azji i Pacyfiku), ponad 80% uczestników zgłosiło, że po 12 tygodniach uzyskali ocenę „nieco lepszą” w skali Clinical Global Impression of Change (CGIC). Jednak 23,5% badanych przerwało stosowanie leku.

Stawka przerwania leczenia w naszym badaniu była wyższa niż te odnotowane w poprzednich badaniach. Przypisujemy to różnicom w projekcie badania (rodzaj i czas trwania badania). W badaniach fazy 3 pacjenci otrzymywali lek bez kosztów, a czas trwania badania nie przekraczał 12 tygodni, z wyjątkiem pracy Buvat i wsp.16 (24 tygodnie; Tabela 3). Ścisłe monitorowanie oraz fakt, że lek był bezpłatny, mogły zwiększyć stopień przestrzegania zaleceń. W realnym świecie pacjenci muszą płacić za leki i dlatego mieliby duże oczekiwania co do skuteczności. Ponadto, jeśli instrukcje dotyczące leków dostarczone przez farmaceutę lub lekarza były nieodpowiednie, wówczas możliwe było niewłaściwe użycie, zmniejszając skuteczność leku. Sugerujemy, że te czynniki spowodowały, że odnotowaliśmy wyższy wskaźnik przerwania leczenia niż w badaniach fazy 3. Wyniki naszych badań są podobne do wyników dwóch badań przeprowadzonych w warunkach rzeczywistych; badania te trwały dłużej niż badania fazy 3.4, 8 Mondaini i wsp.4 podali, że 20% pacjentów z PE trwającym przez całe życie zdecydowało się nie rozpoczynać leczenia dapoksetyną, a prawie 90% pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie, przerwało je w ciągu 1 roku. Jern i wsp.8 oceniali częstość przerywania stosowania dapoksetyny i paroksetyny oraz częstość występowania działań niepożądanych w warunkach rzeczywistych i stwierdzili, że częstość przerywania stosowania dapoksetyny wynosiła 70,6%.

Przechodząc do przyczyn przerwania leczenia, warto zauważyć, że ani działania niepożądane, ani brak skuteczności nie miały większego znaczenia (Tabela 3), w przeciwieństwie do tego, co odnotowano w badaniach fazy 3.9, 10, 11 W badaniach obserwacyjnych z otwartą etykietą (w tym w naszym badaniu) wykazano, że wysokie koszty, rozczarowanie koniecznością ciągłego leczenia i powody osobiste były istotnymi przyczynami przerwania leczenia.4, 8 W obecnym badaniu najczęstszą przyczyną przerwania leczenia były koszty, a następnie rozczarowanie, że ZP nie jest chorobą uleczalną i że dapoksetyna jest konieczna za każdym razem, gdy rozważany jest stosunek płciowy. Ze względu na koszt dapoksetyny pacjenci w Korei Południowej nie mogą być objęci narodowym ubezpieczeniem zdrowotnym w zakresie kosztów leczenia zaburzeń seksualnych, takich jak ED i PE. Dapoksetyna w dawkach 30 i 60 mg jest sprzedawana w cenie odpowiednio około 5,00 USD i 10,00 USD, co jest ceną podobną do ceny inhibitorów PDE5. Dla rozczarowania pacjentów sugerujemy, aby lekarze udzielali wyczerpujących porad w momencie rozpoczynania leczenia. Pacjenci muszą zrozumieć, że dapoksetyna pomaga im kontrolować wytrysk tylko tymczasowo i że ZP można kontrolować, ale nie można go wyleczyć. Staranne poradnictwo w tym zakresie może poprawić przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia. Chociaż w pełni wyjaśniliśmy mechanizm działania dapoksetyny na początku leczenia, wydaje się, że nie zapobiegliśmy rozczarowaniu pacjentów w trakcie leczenia.

Innym interesującym odkryciem jest to, że chociaż 79,1% wszystkich pacjentów przerwało leczenie w ciągu 6 miesięcy, odsetek przerwania leczenia gwałtownie się zmniejszył po 12 miesiącach. Jest to zgodne z wynikami badań Mondaini i wsp.4 oraz Jern i wsp.8 , które przeprowadzono w warunkach rzeczywistych, a czas obserwacji był dłuższy niż 1 rok. Jern i wsp.8 wykazali, że decyzje o odstawieniu leku były zwykle podejmowane stosunkowo szybko po rozpoczęciu stosowania leku; żaden pacjent nie odstawił leku po 30 miesiącach stosowania. Podkreśla to, że w celu poprawy przestrzegania zaleceń konieczne jest, aby pacjenci otrzymywali odpowiednie porady, zwłaszcza przed rozpoczęciem leczenia i/lub we wczesnym okresie leczenia.

Wykazaliśmy, że pacjenci z nabytym PE (vs. PE trwającym całe życie), z IELT dłuższym niż 2 minuty przed rozpoczęciem leczenia, przyjmujący inhibitory PDE5 i z punktacją IIEF-EFD niższą niż 26 mieli tendencję do wykazywania wysokiego odsetka rezygnacji z badania pod koniec jego trwania. Gdyby pacjenci z PE i ED przyjmujący inhibitory PDE5 przyjmowali również dapoksetynę, koszty mogłyby stać się zbyt duże. Ponadto ostatnio sugeruje się, że inhibitory PDE5 są użytecznymi lekami w leczeniu PE.22 Dlatego pacjenci przyjmujący inhibitory PDE5 mogliby łatwiej przerwać leczenie dapoksetyną. Jednak w przeciwieństwie do tego, co stwierdziliśmy, Jern i wsp.8 wykazali, że ED występowało częściej u osób, które kontynuowały leczenie dapoksetyną. Konieczne są dalsze badania dotyczące wpływu współistniejącego PE i ED na leczenie drugiego schorzenia.

Wysoki odsetek pacjentów z nabytym PE i wyjściowym IELT dłuższym niż 2 minuty, którzy przerwali leczenie, może wynikać z faktu, że objawy PE nie były u nich tak nasilone jak u pacjentów z PE trwającym całe życie i wyjściowym IELT krótszym niż 2 minuty; dlatego tym pierwszym pacjentom łatwiej było przerwać leczenie.

Mimo że wskaźnik odstawienia dapoksetyny był bardzo wysoki, nie odnotowano żadnych zespołów odstawienia SSRI. Częstymi działaniami niepożądanymi były: ziewanie, nudności, zawroty głowy i ból głowy. Efekty te były łagodne i dobrze tolerowane.

Do chwili obecnej dapoksetyna pozostaje jedyną zatwierdzoną opcją medyczną w leczeniu ZP. Nie jest dostępna terapia drugiego rzutu dla pacjentów, którzy nie reagują na dapoksetynę lub odmawiają jej przyjmowania. W związku z tym przeprowadziliśmy kompleksową ocenę czynników powodujących rezygnację z leczenia w warunkach rzeczywistej praktyki.

Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, niniejsze otwarte badanie obserwacyjne ma najdłuższy okres obserwacji (2 lata), jaki dotychczas odnotowano. Należy jednak zwrócić uwagę na kilka ograniczeń. Projekt badania oznaczał, że w grę wchodziło kilka błędów, z których pierwszym był błąd wycofania. Dane o zdarzeniach niepożądanych i przyczynach przerwania leczenia zbierano retrospektywnie przez telefon lub pocztą. Po drugie, do badania włączyliśmy tylko pacjentów, którzy zgodzili się na rozpoczęcie stosowania dapoksetyny w jednym ośrodku; nie mogliśmy ocenić pacjentów, którzy nie zdecydowali się na rozpoczęcie stosowania dapoksetyny w momencie rozpoczęcia badania. Z tego powodu nasza populacja badana różniła się od populacji w badaniach fazy 3 dotyczących dapoksetyny. Dlatego też w grę mogły wchodzić błędy selekcji i odpowiedzi. Sugerujemy jednak, że nasza populacja badana była bardziej podobna do tych, które napotykają lekarze w rzeczywistej praktyce niż populacje uczestniczące w badaniach fazy 3.

Ale chociaż zidentyfikowaliśmy przyczyny przerwania stosowania dapoksetyny, nie analizowaliśmy związków między zmianami IELT a wskaźnikami przerwania leczenia. Sugerujemy, że wyniki leczenia mogą wpływać na przestrzeganie zaleceń i częstość przerywania leczenia. Nasze badanie miało jednak charakter czysto obserwacyjny; nie sprawdzaliśmy IELT po leczeniu u pacjentów, którzy przerwali leczenie. Ocenialiśmy pięć parametrów: typ PE, wyjściową wartość IELT, wiek, stosowanie inhibitorów PDE5 i funkcje erekcyjne. Cenne byłyby dalsze badania oceniające większą liczbę parametrów w analizie wieloczynnikowej.