Powód zamieszczenia: Diane-35, doustny środek antykoncepcyjny o właściwościach antyandrogennych, jest intensywnie reklamowany wśród młodych kobiet1 i tylko w latach 2000-2001 jego sprzedaż w Kanadzie wzrosła o 45%.2 Jednak wielu lekarzy może nie być świadomych obaw dotyczących profilu bezpieczeństwa leku3 oraz faktu, że nie jest on zatwierdzony do stosowania wyłącznie jako doustny środek antykoncepcyjny.4 Bezpieczeństwa Leków wydał ostatnio ostrzeżenie o ryzyku żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związanym z tym lekiem,5 które zostało powtórzone w dosłownym brzmieniu przez Health Canada pod koniec grudnia 2002 r.
Lek: Diane-35, który zawiera etynyloestradiol (35 μg) i octan cyproteronu (2 mg), zapewnia skuteczną kontrolę urodzeń, ale nie jest wskazany jako taki.4 Octan cyproteronu ma działanie antyandrogenne, wynikające częściowo z blokowania przez niego receptorów androgenowych, a lek Diane-35 jest dopuszczony do stosowania wyłącznie w leczeniu chorób skóry wrażliwych na androgeny, w tym hirsutyzmu i ciężkiego trądziku niereagującego na doustną antybiotykoterapię.4 Leczenie produktem Diane-35 należy przerwać po 3-4 cyklach miesiączkowych od ustąpienia objawów skórnych u kobiety.4,5 Ostrzeżenia dotyczące minimalizacji ekspozycji kobiety na lek wynikają częściowo z powiązania z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową.
Od czasu, gdy w latach 60. ubiegłego wieku po raz pierwszy zgłoszono przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, opracowano preparaty zawierające mniejsze dawki estrogenów (zwykle 30-40 μg etynyloestradiolu, w porównaniu z > 50 μg pierwotnie) i różne składniki progestagenowe.6 Preparaty o niskiej zawartości estrogenów wiążą się z mniejszą częstością występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ale nadal niosą ze sobą ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, najwyraźniej związane z ich składnikiem progestagenowym. Tak zwane „progestageny trzeciej generacji” (np. desogestrel) są związane z około dwukrotnie większym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej niż progestageny pierwszej (norethindrone) lub drugiej generacji (levonorgestrel),7,8,9 chociaż związek ten jest kontrowersyjny.10 W duńskim badaniu nie wykazano różnicy w ryzyku wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej między osobami stosującymi lewonorgestrel i cyproteron;11 jednak w dużym badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym prawie 100 000 kobiet w Wielkiej Brytanii wykazano, że u kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne zawierające cyproteron ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej było czterokrotnie większe niż u kobiet stosujących połączenia lewonorgestrelu.3 Jeśli chodzi o śmiertelną zatorowość płucną, w badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Nowej Zelandii stwierdzono, że w porównaniu z kobietami nieprzyjmującymi żadnych doustnych środków antykoncepcyjnych skorygowany iloraz szans wynosił 17,6 (95% przedział ufności 2,7-113) wśród kobiet przyjmujących octan cyproteronu, 5,1 (95% CI 1,2-21,4) wśród stosujących lewonorgestrel i 14,9 (95% CI 3,5-64,3) wśród stosujących desogestrel lub gestoden.12
Do osób stosujących doustne środki antykoncepcyjne, u których występuje zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, należą osoby otyłe7 i te, u których występują mutacje prozakrzepowe (u nosicielek czynnika V Leiden ryzyko jest 35-krotnie większe niż u kobiet bez tej mutacji).6 Nie wiadomo, w jakim stopniu inne czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (urazy, unieruchomienie, stan pooperacyjny lub stan po porodzie) wpływają na ryzyko związane ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych. W tabeli 1 przedstawiono różne szacunki ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej bez skutków śmiertelnych. W przeciwieństwie do zakrzepicy tętniczej,16 na ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wśród osób stosujących środki antykoncepcyjne wydaje się nie mieć wpływu wiek kobiety, występowanie nadciśnienia tętniczego w wywiadzie lub palenie tytoniu.7 Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa rozwija się u kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zwykle w ciągu pierwszego roku po rozpoczęciu stosowania leku.17
Tabela 1
Co należy zrobić: Produkt leczniczy Diane-35 powinien być zarezerwowany do czasowego stosowania u kobiet z ciężkim trądzikiem i nie powinien być stosowany wyłącznie jako doustny środek antykoncepcyjny. Wszystkie kobiety, które stosują złożone doustne środki antykoncepcyjne są narażone na ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i powinny być poinformowane o tym rzadkim, ale potencjalnie poważnym działaniu niepożądanym, szczególnie jeśli przyjmują Diane-35. Zdecydowanie należy zachować ostrożność, a nie panikować. Na przykład, zamiana 2220 kobiet z produktu Diane-35 na doustny środek antykoncepcyjny z lewonorgestrelem na okres 1 roku zapobiegłaby jednemu przypadkowi żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej bez skutku śmiertelnego. Lekarze powinni rozważyć rezygnację z przepisywania preparatu Diane-35 kobietom z grupy ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (szczególnie tym, które są nosicielkami mutacji prozakrzepowych), uznając jednocześnie, że takie podejście do zapobiegania żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej jest ograniczone przez fakt, że większość żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych ma charakter idiopatyczny (tzn. kobiety nie mają żadnych klinicznie rozpoznawalnych czynników ryzyka).6
Eric Wooltorton CMAJ
1.