DISCUSSION
W naszym badaniu przeanalizowaliśmy wyniki kliniczne przypadków pozawątrobowego raka dróg żółciowych w zależności od typu resekcji, ponieważ jest to łatwiejszy sposób porównywania danych dotyczących przeżycia i identyfikacji czynników prognostycznych. Zazwyczaj chirurdzy wykonują pankreatoduodenektomię w przypadku raka środkowych i dystalnych dróg żółciowych. W przypadku raka górnych zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych szeroko stosowana jest resekcja dróg żółciowych z hepatektomią główną, która zapewnia lepsze przeżycie.10-13 BDR z trudem zapewnia resekcję bez marginesów z powodu tendencji do podłużnego rozprzestrzeniania się nowotworu wzdłuż dróg żółciowych. W naszym szpitalu HBR wykonano po raz pierwszy w 1993 r.; w ostatnich latach BDR zmniejszyła się, a HBR wzrosła. Resekcyjność raka proksymalnego była niska (35%), a raka dystalnego wysoka (70%), dlatego liczba przypadków HBR i BDR była niewielka w porównaniu z PD.
Większość doniesień przedstawia wskaźniki przeżycia aktuarialnego i związane z nimi czynniki prognostyczne. Jednak w wyniku stosowanej metody ekstrapolacji, przeżycie aktuarialne ma tendencję do zawyżania prawdziwego przeżycia.14 W naszym badaniu rzeczywisty wskaźnik 5-letniego przeżycia w całym pozawątrobowym raku dróg żółciowych wynosił 17,6%, a w grupie resekcyjnej 32,5%. W porównaniu z naszymi poprzednimi danymi obejmującymi lata 1977-1985 (wskaźnik 5-letniego przeżycia dla wszystkich chorych i grupy resekcyjnej wynosił odpowiednio 8% i 24%)15 , obecne badanie wykazuje znaczną poprawę przeżycia. Poprawiła się również resekcyjność z 19,2% do 53,5%. Przyczyny poprawy przeżywalności i resekcyjności były różne i obejmowały takie czynniki, jak wprowadzenie w okresie objętym badaniem resekcji dużych dróg żółciowych w przypadku guza Klatskina.16
W przypadku raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych przeżywalność dystalnych dróg żółciowych jest na ogół większa niż proksymalnych. Nie stwierdzono różnic w przeżyciu w zależności od lokalizacji guza lub typu resekcji, co sugeruje, że po usunięciu guza w sposób leczniczy rokowanie dla różnych typów lokalizacji jest podobne.
Jednakże czynniki prognostyczne po resekcji chirurgicznej w przypadku raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych nie są dobrze poznane ze względu na stosunkowo małą liczbę przypadków. Głębokość inwazji,12 inwazja okołonerkowa,17 stopień zaawansowania AJCC,18 zajęcie marginesu guza,13 histologia guza i stopień zróżnicowania,19 oraz przerzuty do węzłów chłonnych20 są znanymi czynnikami prognostycznymi w raku zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. W niniejszym badaniu analiza wielowariantowa wykazała, że zróżnicowanie histologiczne i przerzuty do węzłów chłonnych były niezależnymi czynnikami rokowniczymi, a porównanie cech kliniczno-patologicznych chorych, którzy przeżyli krótko i długoterminowo, ujawniło podobne wyniki.
Jednakże wśród chorych, którzy przeżyli 5 lat, byli chorzy ze złymi czynnikami rokowniczymi, którzy zostali poddani resekcji chirurgicznej. Około 30% przypadków T3 przeżyło 5 lat lub więcej, co oznacza, że nawet choroba T3 może mieć dobre rokowanie, jeśli jest zlokalizowana. Co więcej, 14% przypadków z węzłami chłonnymi dodatnimi przeżyło 5 lat lub dłużej. Nasze dane wskazują, że w przypadkach z węzłami chłonnymi dodatnimi zwykle dochodzi do wczesnych nawrotów, ale gdy pacjenci przeżyją 5 lat, późne nawroty są rzadkie. Natomiast w przypadku raka słabo zróżnicowanego, nawrót zawsze się pojawiał i chorzy bez wyjątku umierali w ciągu 5 lat. W świetle faktu, że zróżnicowanie histologiczne jest niezależnym czynnikiem rokowniczym, kusi nas, aby stwierdzić, że rak słabo zróżnicowany ma złe rokowanie niezależnie od stadium.
Osiągnięcie mikroskopowo neutralnego marginesu guza jest ważne w resekcji raka dróg żółciowych, naciekający charakter guza i złożoność dróg żółciowych często uniemożliwiają chirurgom osiągnięcie wystarczającego marginesu resekcji. Grupa z University of California-San Francisco podała, że tylko 22% brutto resekowanych guzów miało mikroskopowo ujemne marginesy.21 W obecnym badaniu 15,9% (24 ze 151) resekowanych przypadków miało mikroskopowe zajęcie guza w marginesie resekcji dróg żółciowych. W zależności od typu resekcji, odsetek marginesów dodatnich wynosił 21,7% (HBR), 20% (BDR) i 13,6% (PD) i nie było statystycznej różnicy między tymi grupami. Czterech z 24 z dodatnim marginesem resekcji przeżyło 5 lat lub dłużej, ale u 3 z nich, u których stwierdzono raka inwazyjnego w marginesie resekcji, doszło ostatecznie do późnego nawrotu choroby, co oznacza, że pacjenci bez nawrotu klinicznego we wczesnym okresie obserwacji, pomimo dodatniego marginesu resekcji, mają realne ryzyko późnego nawrotu i wymagają ścisłej obserwacji, nawet po upływie 5 lat.
Uzyskanie wolnego marginesu przewodu żółciowego jest czasami bardzo trudne ze względu na dość krótką długość przewodu żółciowego i bardzo zmienny zasięg rozsiewu mikroskopowego.9 Co więcej, interpretacja mrożonych wycinków dróg żółciowych jest bardzo trudna nawet dla doświadczonych patologów. Zarówno wczesne, jak i późne nawroty występowały u chorych z dodatnim marginesem dróg żółciowych. Nawrót wydaje się być kwestią czasu, zwłaszcza w przypadku jawnego gruczolakoraka w marginesie resekcji. Czas wystąpienia nawrotu, w przypadkach z marginesem dodatnim, jest prawdopodobnie zależny od tempa wzrostu guza. Dlatego w takich przypadkach, mimo że długoterminowe przeżycie może być wydłużone, całkowite wyleczenie wydaje się być prawie niemożliwe. Jednak w przypadkach dysplazji na marginesie, ze względu na łączną obecność stanu zapalnego i różnicę w kryteriach histologicznych, do wyciągnięcia jakichkolwiek wniosków potrzebna jest większa liczba obserwacji.9,22
Chociaż adiuwantowa radioterapia i/lub chemioterapia nie przyniosły zwykle korzyści w zakresie przeżycia w raku zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, niektórzy donoszą, że pooperacyjna radioterapia lub chemioradioterapia mogą przynieść korzyści, zwłaszcza w postępowaniu z chorymi z dodatnim marginesem mikroskopowym.22,23
Ale nie byliśmy w stanie znaleźć statystycznie istotnego przyrostu przeżycia u pacjentów, którzy otrzymali radio- lub chemioradioterapię, niektórzy pacjenci z dodatnim marginesem resekcji przeżyli ponad 5 lat po chemioradioterapii. Jednakże, ponieważ liczba chorych była niewielka, wynik ten jest pozbawiony znaczenia statystycznego. Niemniej jednak uważamy, że pewna podgrupa chorych z dodatnim marginesem ma większe szanse na wyleczenie, jeśli radio- lub chemioradioterapia jest połączona z resekcją chirurgiczną.24
W dzisiejszych czasach wielu chirurgów uważa, że odcinkowe wycięcie dróg żółciowych jest niewystarczające do przeprowadzenia resekcji leczniczej.25 Stwierdziliśmy, że długotrwałego przeżycia można oczekiwać nawet po wycięciu dróg żółciowych, zwłaszcza u chorych ze zmianą T1 i histologią brodawkowatą lub dobrze zróżnicowanym nowotworem. Biorąc pod uwagę najniższą chorobowość operacyjną, resekcja dróg żółciowych z regionalną dyssekcją węzłów chłonnych może być zalecana u chorych ze zmianą śluzówkową o korzystnej histologii i w złym stanie ogólnym.
Kuratoryjna operacja w przypadku nawrotu choroby jest zwykle niemożliwa, ale doświadczyliśmy 2 przypadków (1 przypadek w tej pracy i drugi nowszy przypadek). Oba przypadki dotyczyły raka brodawkowatego bez przerzutów do węzłów chłonnych. U jednego z pacjentów wykonano hepatektomię prawostronną i pankreatoduodenektomię z zachowaniem odźwiernika (PPPD) z powodu nawrotu w proksymalnych i dystalnych drogach żółciowych 6 lat po BDR, a u drugiego pacjenta wykonano PPPD z powodu nawrotu w dystalnych drogach żółciowych 3 lata po prawostronnym HBR. Ci dwaj pacjenci są wolni od choroby odpowiednio 4 lata i 1 rok po drugiej operacji leczniczej.
Uważamy, że rzeczywiste długoterminowe przeżycie po chirurgicznej resekcji z powodu raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych jest niższe niż szacowane, co wynika z częstych późnych nawrotów. Piętnastu pacjentów spośród 49 osób, które przeżyły długoterminowo, wykazało nawrót choroby przed upływem 5 lat lub później. 5-letnie rzeczywiste przeżycie po chirurgicznej resekcji z powodu raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych wyniosło w tym badaniu 32,5%, jednak szacowany przez nas odsetek wyleczeń jest mniejszy niż 19,2%. Chociaż późne nawroty nie występują tak rzadko, niektóre przypadki późnych nawrotów mogą być wyleczone przez wtórną operację leczniczą.26-28
W podsumowaniu, resekcja powinna być uważana za pierwszą opcję i należy dołożyć wszelkich starań, aby uzyskać margines wolny od guza w przypadku raka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Mikroskopowe zajęcie nowotworu w marginesie resekcji przy próbie leczenia operacyjnego nie zawsze oznacza wczesny nawrót choroby. Agresywne podejście chirurgiczne daje pewne korzyści w zakresie przeżycia u chorych z nawet zaawansowaną chorobą. Co więcej, przed ogłoszeniem wyleczenia konieczna jest długoterminowa obserwacja, ponieważ późne nawroty po 5 latach nie są rzadkie. Konieczne jest opracowanie metod leczenia adiuwantowego, zarówno miejscowego, jak i systemowego.