Zbrojeni w nowe spostrzeżenia na temat sposobu, w jaki komórki nowotworowe napędzają swój wzrost, naukowcy z Baylor College of Medicine współpracują z kolegami z Nowego Jorku w celu zbadania nowych możliwości leczenia nowotworów, szczególnie raka piersi.

Pracowali oni nad rozwiązaniem stuletniej tajemnicy dotyczącej szlaku Warburga – procesu, który większość komórek nowotworowych wykorzystuje do generowania energii poprzez fermentację glukozy.

Bert O’Malley, M.D., ojciec założyciel w dziedzinie endokrynologii molekularnej i wieloletni przewodniczący i profesor wydziału biologii molekularnej i komórkowej Baylor, prowadzi zespół. Członkami zespołu są również badacze z Roswell Park Comprehensive Cancer Center w Buffalo, Nowy Jork.

Zespół odkrył związek między PFKFB4, enzymem w szlaku Warburga, a napędzaną glukozą aktywacją białka zwanego SRC-3.

SRC-3 (steroid receptor coactivator-3) został zidentyfikowany jako ważny regulator ekspresji genów wiele lat temu w laboratorium O’Malleya. Po pobudzeniu przez PFKFB4, białko staje się onkogenem – genem, który może powodować raka, jego szybki wzrost i przerzuty.

„Wiedzieliśmy, że SRC-3 jest kluczem do wzrostu raka i wiedzieliśmy, co może wpływać na SRC-3, ale nie wiedzieliśmy, że cukier może”, powiedział O’Malley, obecnie kanclerz Baylor College of Medicine. „W rzeczywistości nikt nie wiedział, że szlak Warburga ma wpływ na onkogen lub że enzym może aktywować białko.”

Poznaj Otto Warburga

Efekt Warburga jest nazwany na cześć Otto Warburga, M.D., Ph.D., niemieckiego fizjologa, który otrzymał Nagrodę Nobla w 1931 roku za pracę badającą metabolizm guzów i oddychanie komórek nowotworowych. Jest on imiennikiem dwóch obserwacji w biochemii: szlaku w fizjologii roślin i innego szlaku w onkologii.

Warburg wysunął hipotezę, że wzrost nowotworu wynika z generowania przez komórki nowotworowe energii zwanej adenozynotrójfosforanem lub ATP – poprzez beztlenowy rozkład glukozy, znany jako fermentacja. Jest to przeciwieństwo normalnych komórek, które uzyskują energię z przekształconej glukozy zwanej pirogronianem w procesie zwanym glikolizą.

W biograficznym szkicu Warburga, opublikowanym przez National Institutes of Health, Warburg powiedział o swojej hipotezie podczas wykładu w 1966 roku:

„Rak, ponad wszystkimi innymi chorobami, ma niezliczone przyczyny wtórne. Ale nawet w przypadku raka istnieje tylko jedna główna przyczyna … zastąpienie oddychania tlenem w normalnych komórkach ciała przez fermentację cukru.”

Dzięki aktywacji SRC-3, ścieżka Warburga uwalnia jeden z najsilniejszych onkogenów odpowiedzialnych za rozprzestrzenianie się raka piersi i innych nowotworów.

„Jest to drugi najbardziej wyrażony onkogen we wszystkich ludzkich nowotworach,” powiedział O’Malley. „Normalnie, odgrywa on miłą małą funkcję, aby utrzymać komórkę w ruchu, ale kiedy zostaje nadmiernie aktywowany, komórka nowotworowa używa go do napędzania wszystkich procesów podziału i replikacji komórek.”Dzieje się tak, gdy cukier aktywuje enzym PFKFB4, który następnie fosforyluje onkogen SRC-3, sprawiając, że z nieaktywnego przechodzi on w aktywny i pobudza wszystkie geny do wzrostu nowotworu.

Generowanie energii komórkowej

Chociaż niektóre komórki wybierają ścieżkę Warburga, aby wytworzyć ATP, nie jest to jedyny sposób, w jaki normalne komórki wytwarzają energię z glukozy.

Inny sposób odbywa się w mitochondriach – centrum energetycznym komórki – co daje znacznie więcej energii niż ścieżka Warburga, wyjaśnił O’Malley, który również pełnił funkcję katedry biologii komórkowej w Baylor Thomas C. Thompson Chair oraz zastępcy dyrektora badań podstawowych w Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Jeszcze, około 80 procent komórek nowotworowych przełącza się na ścieżkę Warburga, preferując generowanie ATP poprzez fermentację, zauważył.

„Komórki nowotworowe potrzebują dużo energii, więc ludzie zastanawiali się, dlaczego komórki nowotworowe to robią”, powiedział O’Malley. „Postawili hipotezę, że ta ścieżka musi dostarczać innych rzeczy, których komórki nowotworowe chcą. To jest tajemnica, na którą rzuciliśmy nowe światło w naszym badaniu – że Warburg aktywuje również onkogen SRC-3, który napędza komórki nowotworowe do wzrostu.”

Znaleziska pojawiają się w pracy w wydaniu z 12 kwietnia 2018 r. czasopisma Nature. Subhamoy Dasgupta, Ph.D., pierwszy autor badania, jest asystentem profesora onkologii w Roswell Park, który ukończył staż podoktorski w laboratorium O’Malleya w Baylor.

Usunięcie PFKFB4 lub SRC-3 z guzów hamuje wzrost guza piersi w modelu mysim badania, wyjaśnił Dasgupta w streszczeniu.

Dzięki tej wiedzy grupa badawcza pracuje nad terapiami bezpośrednio skierowanymi na SRC-3, w tym nad opracowaniem leków, które wiążą się z tym białkiem i dezaktywują je.

Członkowie zespołu badają wpływ tych leków na raka piersi w modelach zwierzęcych i mogą być gotowi do przeprowadzenia badania klinicznego fazy 1 u ludzi już w przyszłym roku.

Działania zespołu są w trakcie realizacji.