Postinfekcyjne zapalenie stawów

Postinfekcyjne zapalenie stawów definiuje się jako zapalenie stawów, które rozwija się w trakcie lub wkrótce po zakażeniu w innym miejscu ciała, ale w którym drobnoustroje nie mogą być odzyskane ze stawu.

Klasyczne patogeny opisane w związku z poinfekcyjnym zapaleniem stawów u małych dzieci to patogeny jelitowe: Salmonella, Shigella, Campylobacter i Yersinia. Chlamydia trachomatis jest patogenem narządów płciowych, o którym również wiadomo, że może wywoływać ten stan. Kiedy te patogeny są zaangażowane, zapalenie stawów jest określane jako „Reaktywne zapalenie stawów” (ReA). Pacjenci z ReA są często pozytywni dla HLA-B27, a obraz kliniczny przypomina inne spondyloartropatie.

Inne infekcje i poinfekcyjne zapalenia stawów są spowodowane przez infekcje wirusowe (zwłaszcza różyczkę, świnkę, zapalenie wątroby typu B i parwowirusy), Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia pneumonia, Neisseria gonorrhea i szczepienia niektórymi żywymi szczepionkami. Przedmiotem niniejszej pracy jest poinfekcyjne zapalenie stawów związane z zakażeniem paciorkowcem β-hemolizującym grupy A (GAS).

Postreptokokowe poinfekcyjne zapalenie stawów

Klasycznym stanem związanym z zapaleniem stawów po zakażeniu gardła paciorkowcem GAS jest ostra gorączka reumatyczna (ARF). Rozpoznanie ARF ustala się głównie na podstawie obrazu klinicznego. Wstępny opis objawów klinicznych, znany obecnie jako „kryteria Jonesa”, został opublikowany przez Jonesa w 1944 roku i ostatnio poprawiony w 1992 roku. Do głównych kryteriów (tab. 1) należą: zapalenie serca, zapalenie wielostawowe, pląsawica, rumień wielopostaciowy i guzki podskórne. Kryteria drugorzędowe obejmują bóle stawów (liczone tylko wtedy, gdy zapalenie stawów nie jest obecne), gorączkę, podwyższone stężenie reagentów ostrej fazy i elektrokardiogram wykazujący wydłużony odstęp PR. Obecność dwóch głównych objawów lub jednego głównego i dwóch mniejszych objawów, jeśli jest poparta dowodami na poprzedzające zakażenie GAS, wskazuje na duże prawdopodobieństwo wystąpienia ARF.

Od 1959 r. pojawiają się doniesienia o pacjentach, u których występuje poinfekcyjne zapalenie stawów wywołane przez GAS i którzy nie spełniają klasycznych kryteriów Jonesa. Stan ten określany jest jako poststreptokokowe reaktywne zapalenie stawów (post-streptococcal reactive arthritis – PSRA). Pytanie, czy PSRA jest odrębną jednostką chorobową od ARF, nie zostało jeszcze w pełni rozstrzygnięte. Istnieją doniesienia o zapaleniu serca rozwijającym się po PSRA, co sugeruje, że PSRA może być częścią spektrum ARF. Jednakże, ponieważ istnieją istotne różnice kliniczne, immunologiczne i genetyczne pomiędzy PSRA a ARF, uważamy, że PSRA jest odrębną jednostką chorobową. W tym artykule dokonamy przeglądu jednostki PSRA i głównych czynników odróżniających ją od ARF.

Charakterystyka demograficzna PSRA

Rozkład wieku w PSRA wydaje się być dwumodalny; ze szczytem w wieku 8-14 lat i kolejnym w wieku 21-37 lat. W przeciwieństwie do ARF, która ma pojedynczy szczyt zachorowalności w dzieciństwie około 12 lat, oraz ReA, która ma pojedynczy szczyt zachorowalności w wieku 27-34 lat. Obie płci są w równym stopniu dotknięte chorobą, we wszystkich grupach wiekowych.

Charakterystyka kliniczna PSRA

Początek choroby w związku z infekcją gardła

Pacjenci zarówno z PSRA jak i ARF mają zapalenie stawów, które następuje po okresie bezobjawowym po epizodzie zapalenia gardła/oskrzeli GAS. W ARF zapalenie stawów występuje zwykle 10-28 dni po zapaleniu gardła przez GAS, podczas gdy w PSRA zapalenie stawów pojawia się po krótszym okresie „inkubacji”, około 7-10 dni po zakażeniu. Simonini i wsp. opisali 52 pacjentów pediatrycznych z PSRA, u których zapalenie stawów pojawiło się 4-12 dni po zapaleniu gardła.

Zajęcie stawów (Tabela 2)

Zapalenie stawów w PSRA jest addytywne i trwałe, i może obejmować duże stawy, małe stawy lub szkielet osiowy. W ARF zapalenie stawów jest wędrujące i przemijające, i zwykle obejmuje duże stawy (może wystąpić zajęcie małych i osiowych stawów, ale jest rzadkie). W badaniu przeprowadzonym przez Barash i wsp. 159 pacjentów pediatrycznych z PSRA porównano z 68 pacjentami z ARF. Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów z ARF miało wędrujące zapalenie stawów w porównaniu do 33% pacjentów z PSRA, a 40% miało symetryczne zapalenie stawów w grupie ARF w porównaniu do 22% w grupie PSRA. W innej serii, van Bemmel i wsp. opisali 60 dorosłych pacjentów z PSRA . Małe stawy były zajęte u 23% pacjentów, duże stawy u 58%, a oba typy stawów u 18%. Symetryczne rozmieszczenie stwierdzono u 60%. Zajęcie stawów kończyny górnej stwierdzono u 18%, kończyny dolnej u 50%, a obu stawów u 32%. Risse i wsp. opisali 21 pacjentów pediatrycznych z PSRA, z których 57% miało zapalenie stawów biodrowych, a 43% stawów kolanowych i/lub skokowych; 95% miało zapalenie jednego stawu, a 5% oligoartretyzm. U wszystkich pacjentów zapalenie stawów nie miało charakteru wędrującego. W kohorcie Simonini i wsp. zapalenie pojedynczego stawu obejmujące jeden duży staw stwierdzono u 19 dzieci, a zapalenie obejmujące 2 lub 3 stawy u 29. Trzydzieści siedmioro dzieci miało niemigrujące zapalenie stawów.

Mackie i wsp. przeprowadzili systematyczne wyszukiwanie w Medline, stosując ścisłe kryteria włączenia. Zidentyfikowali 188 przypadków PSRA opublikowanych w literaturze w latach 1982-2002, zarówno dorosłych, jak i pediatrycznych. Osiemdziesiąt dwa procent z nich miało niemigracyjne zapalenie stawów, 23% zapalenie pojedynczych stawów, 37% oligozapalenie stawów i 37% zapalenie wielostawowe. Czterdzieści jeden procent miało symetryczne zapalenie stawów. Najczęściej atakowane były stawy kolanowe, skokowe, nadgarstkowe i biodrowe. Dziewięciu pacjentów miało tenosynovitis.

Laboratoryjne markery zapalenia

Odpowiedź na leczenie i nawroty

Zapalenie stawów w ARF reaguje dramatycznie na kwas acetylosalicylowy lub NLPZ, takie jak naproksen. W przeciwieństwie do tego, odpowiedź w PSRA jest znacznie skromniejsza. Barash i wsp. podali, że ustąpienie zapalenia stawów po leczeniu nastąpiło u pacjentów z ARF średnio po 2,2 dniach w porównaniu z 6,9 dniami w grupie PSRA. Nawrót choroby wystąpił u 7% w grupie ARF w porównaniu z 21% w grupie PSRA. van Bemmel i wsp. opisali, że objawy stawowe trwały średnio 9,7 tygodnia w kohorcie PSRA. W kohorcie Risse i wsp. 33% pacjentów z PSRA nadal miało aktywne zapalenie stawów po 6 tygodniach obserwacji, natomiast Simonini i wsp. podali, że średni czas do ustąpienia objawów wynosił 54 dni. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyści z leczenia kortykosteroidami w ostrej fazie choroby.

Diagnostyka PSRA

Ayoub i wsp. zaproponowali następujące kryteria diagnostyczne :

1. Zapalenie stawów o ostrym początku, symetryczne lub asymetryczne, zwykle niemigrujące, które może dotyczyć każdego stawu i jest trwałe lub nawracające. W najlepszym przypadku zapalenie stawów słabo reaguje na salicylany lub NLPZ.

2. Dowody na poprzedzające zakażenie GAS.

3. Niespełnienie zmodyfikowanych kryteriów Jonesa dla rozpoznania ARF.

Ostatnio Barash i wsp. zaproponowali matematyczną formułę regresji opartą na czterech znaczących dyskryminatorach diagnostycznych w celu odróżnienia ARF od PSRA :

-1.568 + 0,015 × OB + 0,02 × CRP – 0,162 × dni do ustąpienia objawów stawowych – 2,04 × powrót objawów stawowych (tak = 1, nie = 0)

Jeśli wynik jest większy od 0, pacjent jest klasyfikowany jako chory na ARF; w przeciwnym razie pacjent jest klasyfikowany jako chory na PSRA. Czułość tego wzoru wynosiła 79%, a swoistość 87,5% dla prawidłowej klasyfikacji PSRA.

Diagnostyka wcześniejszego zakażenia paciorkowcowego

W celu rozpoznania PSRA konieczne jest udowodnienie wcześniejszego zakażenia GAS. Potwierdzenie mikrobiologiczne można uzyskać za pomocą hodowli gardła lub szybkich testów wykrywania antygenów (RADT). Jednakże, zarówno hodowla gardła jak i RADT nie są w stanie odróżnić prawdziwego zakażenia GAS od stanu nosicielstwa, które może występować aż u 15% dzieci w wieku szkolnym.

Testy serologiczne są innym sposobem potwierdzenia niedawnego zakażenia GAS. Podwyższone lub wzrastające miana przeciwciał anty-streptokokowych mają znaczenie w identyfikacji poprzedzającego zakażenia GAS u pacjenta podejrzanego o PSRA. Najczęściej używane i dostępne w handlu testy przeciwciał to anty-streptolizyna O (ASLO) i anty-dezoksyrybonukleaza B (anty-DNaza-B).

Miana przeciwciał ASLO zaczynają wzrastać około 1 tygodnia, a szczyt osiągają 3 do 6 tygodni po początkowym zakażeniu GAS. Miano anty-DNazy-B zaczyna wzrastać po 1-2 tygodniach i osiąga szczyt po 6-8 tygodniach od zakażenia. Podwyższone miana dla obu testów mogą utrzymywać się przez kilka miesięcy lub nawet lat po zakażeniu GAS.

Problemem w stosowaniu miana przeciwciał anty-streptokokowych w identyfikacji poprzedzającego zakażenia GAS w populacji dziecięcej jest to, że normalne poziomy tych przeciwciał są wyższe wśród dzieci w wieku szkolnym niż wśród dorosłych. Poziom odcięcia miana przeciwciał anty-streptokokowych, który może być uznany za diagnostyczny dla infekcji GAS u dzieci, nadal nie jest jasny. Wartości odcięcia dla ASLO wahają się od 300-800 IU/ml i 200-800 IU/ml dla anty-DNase-B. Niektóre badania wymagają, aby miana wykazywały znaczące zmiany w czasie. Na przykład, Jansen i wsp. wymagali 26% wzrostu miana ASLO i 14% wzrostu miana anty-DNase-B, aby włączyć ich do kohorty badawczej.

Zasugerowano, że poziomy większe niż 2 odchylenia standardowe norm lokalnych laboratoriów lub dwukrotny wzrost miana ASLO powtórzony 2-3 tygodnie po pierwszym badaniu potwierdzają niedawne zakażenie paciorkowcem.

Ale GAS jest głównym patogenem opisywanym jako powodujący PSRA, inne paciorkowce nie należące do grupy A (NGAS), w tym grupy C i G, również zostały powiązane z PSRA . Jansen i wsp. zaproponowali rozróżnienie pomiędzy infekcją GAS i NGAS u pacjentów z PSRA za pomocą stosunku ASLO/anty-DNase-B uzyskanego 4-10 tygodni po infekcji gardła. Stosunek mniejszy niż 1,4 wskazuje na GAS jako przyczynę, podczas gdy stosunek większy niż 1,5 sugeruje PSRA wywołane przez NGAS.

Markery genetyczne w PSRA

Istnieje kilka sprzecznych badań dotyczących związku ARF i PSRA z antygenami HLA-DR klasy II. Ahmed i wsp. stwierdzili zwiększoną częstość HLA DRB1*01 u pacjentów z PSRA w porównaniu ze zdrowymi kontrolami i pacjentami z ARF. U pacjentów z ARF stwierdzono zwiększoną częstość występowania allelu HLA DRB1*16 w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Związek ten może sugerować, że etiologia PSRA, podobnie jak ARF, może być związana z dziedziczeniem określonych alleli HLA klasy II. Z kolei Simonini i wsp. nie stwierdzili istotnych różnic w częstości występowania różnych alleli HLA DRB1 (w tym DRB1*01 i 16) pomiędzy 25 pacjentami z ARF, 34 z PSRA a zdrowymi osobami z grupy kontrolnej .

W badaniu przeprowadzonym wśród pacjentów izraelskich Harel i wsp. stwierdzili istotnie wyższy odsetek komórek B wykazujących ekspresję antygenu D8/17 u pacjentów z historią ARF niż u osób z grupy kontrolnej. Później ta sama grupa badała obecność alloantygenów D8/17 na komórkach B od pacjentów z PSRA w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Stwierdzono niewielką, ale istotną różnicę między ekspresją antygenu u pacjentów z PSRA i u osób z grupy kontrolnej, ale przy znacznym nakładaniu się tych dwóch grup. Ponadto stwierdzono słabą ujemną korelację między odsetkiem komórek D8/17 dodatnich a czasem, jaki upłynął od diagnozy. Dlatego nie jest jasne, czy ta ekspresja alloantygenów jest rzeczywiście markerem genetycznym, czy jest indukowana i regulowana przez infekcję.

Zapalenie serca w PSRA

Są sprzeczne doniesienia dotyczące zajęcia serca w PSRA. De Cunto i wsp. opisali 12 pacjentów pediatrycznych, u których rozpoznano PSRA. U jednego z pacjentów w tej grupie rozwinęła się klasyczna ARF z zapaleniem zastawki 18 miesięcy po początkowym epizodzie. Podobnie Ahmed i wsp. opisali 25 pacjentów pediatrycznych z PSRA, z których jeden zachorował na zapalenie mięśnia sercowego po 9 miesiącach od początku zapalenia stawów. W retrospektywnym badaniu Moorthy i wsp. opisali 40 pacjentów pediatrycznych z PSRA. Na początku 18% (n = 7) miało stwierdzone w badaniu echokardiograficznym zmiany, takie jak łagodna niedomykalność mitralna i/lub aortalna lub wypadanie płatka zastawki mitralnej, u 2 pacjentów z prawidłowym echokardiogramem wyjściowym mogły wystąpić zmiany po 12 miesiącach obserwacji (dysfunkcja skurczowa lewej komory, niedomykalność mitralna, trójdzielna i płucna). Istnieją również inne opisy przypadków i małe serie zapalenia serca u pacjentów z PSRA .

W przeciwieństwie do tego, JM van Bemmel opisał ostatnio 60 dorosłych pacjentów z rozpoznaniem PSRA, którzy nie byli leczeni profilaktyką antybiotykową . Po medianie obserwacji wynoszącej 8,9 roku nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia chorób zastawkowych serca w porównaniu z grupą kontrolną.

Podobnie Simonini opisał 52 dzieci z PSRA; wszystkie były leczone profilaktyką antybiotykową przez rok. Po medianie obserwacji wynoszącej 8 lat u żadnego z pacjentów nie rozwinęły się kliniczne lub echokardiograficzne dowody choroby zastawkowej lub zajęcia serca.

Barash i wsp. opisali 152 pacjentów pediatrycznych z PSRA, u żadnego z nich nie rozwinęło się zapalenie mięśnia sercowego w trakcie obserwacji. Pomimo kryteriów Jonesa, które jako główne kryterium diagnostyczne wymieniają jedynie fizykalne cechy zapalenia mięśnia sercowego, wszystkie dzieci z podejrzeniem ARF lub PSRA powinny być poddane badaniu echokardiograficznemu jako części badania.

Profilaktyka antybiotykowa w PSRA

W ARF zaleca się długotrwałą wtórną profilaktykę antybiotykową. Pojawia się zatem pytanie o profilaktykę wtórną u chorych z PSRA. W 2009 roku American Heart Association (AHA) Scientific Statement zaleca, aby przez kilka miesięcy uważnie obserwować pacjentów z PSRA w poszukiwaniu klinicznych dowodów zapalenia mięśnia sercowego. Sugerują, aby profilaktyka wtórna była stosowana do roku od wystąpienia objawów i przerwana, jeśli nie ma dowodów na wystąpienie zapalenia mięśnia sercowego. W przypadku wykrycia choroby zastawkowej, pacjent powinien być zakwalifikowany jako chory na ARF i powinien kontynuować wtórną profilaktykę. Skuteczność tej strategii nie jest jednak dobrze ustalona. Poziom dowodów (LOE) dla tego zalecenia to C – „tylko zgodna opinia ekspertów, opisy przypadków lub standard opieki”, a IIb – użyteczność/skuteczność – słabiej potwierdzona dowodami/opiniami.

Powrót do przypadków

Przypadek 1

Chłopiec zgłasza się z dodatkowym zapaleniem stawów z klinicznymi i serologicznymi dowodami wcześniejszego zakażenia paciorkowcowego, ale nie spełnia kryteriów Jonesa. Prawdopodobnym rozpoznaniem jest PSRA. Zgodnie z zaleceniami AHA chłopiec powinien być oceniony klinicznie i echokardiograficznie pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego i leczony profilaktycznie antybiotykiem przez rok. Po roku leczenia chłopiec powinien być ponownie oceniony pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego. Jeśli zapalenie nie wystąpi, należy przerwać profilaktykę antybiotykową.

Przypadek 2

W tym przypadku dziewczynka początkowo zgłasza się z gorączką i zapaleniem jednego stawu. Najważniejszą jednostką chorobową, którą należy wykluczyć, jest septyczne zapalenie stawów, dlatego należy wykonać aspirację płynu maziowego i rozpocząć leczenie antybiotykami. Później zapalenie stawów stało się wędrujące. Tym samym chora spełniała kryteria Jonesa dla rozpoznania ARF, z jednym kryterium głównym (wędrujące zapalenie stawów) i dwoma mniejszymi (gorączka i podwyższone OB). Zgodnie z zaleceniami AHA u dziewczynki należy rozpocząć długotrwałą wtórną profilaktykę antybiotykową.

Przypadek 3

W tym przypadku u dziewczynki wystąpiło reaktywne zapalenie stawów, bez wyraźnych dowodów na zakażenie paciorkowcowe. Dziewczynka nie miała klinicznego zapalenia migdałków, a opieranie rozpoznania PSRA na pojedynczej wartości ASLO jest problematyczne. Dziewczynka powinna być oceniona pod kątem klinicznych i echokardiograficznych objawów zapalenia serca, a pomiar ASLO powinien być powtórzony za 2-4 tygodnie. Jeśli miano ASLO wzrośnie, pacjentka powinna być leczona jak w przypadku 1. Jeśli miana ASLO nie wzrosną, pacjentka prawdopodobnie nie ma PSRA i uważamy, że profilaktyka antybiotykowa nie jest uzasadniona.