WPROWADZENIE
Zastępcza niewydolność serca (CHF) jest jedną z głównych przyczyn hospitalizacji, śmiertelności wewnątrzszpitalnej i wydatków na ochronę zdrowia.1,2 Do różnych typów szpitali i oddziałów klinicznych (szpitale III stopnia i rejonowe, oddziały kardiologiczne, oddziały chorób wewnętrznych) trafiają pacjenci z tym problemem, z których około 30%-50% ma zachowaną funkcję skurczową lewej komory.3-5 Istnieją pewne kontrowersje dotyczące rokowania w tej postaci CHF w porównaniu z tą, w której funkcja skurczowa jest ograniczona,5-12 a także czynników prognostycznych związanych ze śmiertelnością.
W badaniach, które w dużej mierze dotyczyły pacjentów ambulatoryjnych z CHF i zachowaną funkcją skurczową lewej komory, stwierdzono, że schyłkowa niewydolność nerek jest niezależnie i istotnie związana ze zwiększoną śmiertelnością13; nawet łagodne lub umiarkowane postacie niewydolności nerek zwiększały ryzyko zgonu.14-17 Analizując niezależny związek między niewydolnością nerek a śmiertelnością u pacjentów z CHF, należy pamiętać, że niewydolność nerek wiąże się ze zwiększoną częstością występowania innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (np. cukrzycy i nadciśnienia tętniczego), które mogą zwiększać śmiertelność.18
Jak dotąd nie analizowano związku między niewydolnością nerek a śmiertelnością u pacjentów hospitalizowanych ze zdekompensowaną CHF, a w szczególności u pacjentów z zachowaną funkcją skurczową lewej komory. Pacjenci z tym ostatnim typem CHF są zwykle w podeszłym wieku, częściej są kobietami i częściej chorują na cukrzycę i mają nadciśnienie tętnicze,19,20 co może wpływać na związek między niewydolnością nerek a śmiertelnością.
Przy wykorzystaniu prospektywnego rejestru pacjentów hospitalizowanych z powodu CHF na oddziale kardiologii szpitala uniwersyteckiego celem niniejszej pracy było ustalenie, czy niewydolność nerek jest predyktorem śmiertelności w przypadku zachowanej i obniżonej funkcji skurczowej lewej komory. Ponadto przeanalizowano, czy stopień niewydolności nerek wiąże się z różnymi profilami ryzyka sercowo-naczyniowego.
PATRONI I METODY
Populacja badana, kryteria selekcji i definicje
W okresie od 1 stycznia 2000 roku do 31 grudnia 2002 roku 630 pacjentów z CHF, zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami Framingham (kryteria główne: napadowa duszność nocna, bezdech ortoptyczny, trzeszczenia w płucach, poszerzenie żył szyjnych, trzeci dźwięk serca, radiologiczne oznaki zatoru płucnego i kardiomegalia; kryteria drugorzędne: duszność wysiłkowa, obrzęki obwodowe, powiększenie wątroby i wysięk w jamie opłucnej), zostało przyjętych na oddział kardiologiczny szpitala III stopnia w północno-zachodniej Hiszpanii. Diagnoza została postawiona, gdy spełnione były co najmniej 2 kryteria główne lub 1 główny i 2 pomniejsze. Pacjenci, którzy zostali ponownie przyjęci, zostali wykluczeni, a pod uwagę wzięto tylko dane dotyczące pierwszego przyjęcia dowolnego pacjenta w okresie badania. Warunkiem włączenia do badania było również wykonanie badania krwi w celu określenia stężenia kreatyniny w surowicy przy przyjęciu (przed wykonaniem innych badań diagnostycznych lub podjęciem decyzji terapeutycznych). Ostatecznie populacja badana liczyła 552 pacjentów.
Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) został użyty do reprezentacji funkcji nerek. Oszacowano go przy użyciu równania zaproponowanego w badaniu Modification of Diet in Renal Disease (186 x surowica Cr-1,154 x wiek-0,203 x1,210 x 0,742 ).21 Pod względem uzyskanych wartości GFR wyróżniono trzy grupy: >60, 30-60, oraz r=0,84; P
Wpływ prognostyczny GFR analizowano dla wszystkich chorych jako całości oraz dla podgrup z zachowaną i obniżoną funkcją skurczową lewej komory. Klasyfikację pacjentów w tych podgrupach ustalono na podstawie frakcji wyrzutowej lewej komory. Określono ją echokardiograficznie u 469 chorych, stosując zmodyfikowaną metodę Simpsona, przyjmując 50% jako wartość odcięcia. Pacjenci, którzy nie zostali poddani tej procedurze (15,03% całej populacji badanej), nie byli a priori wybierani; badanie takie wykonywano przy przyjęciu, jeśli kardiolog prowadzący uznał to za konieczne klinicznie.
Zmienne poddane analizie
Zanotowano następujące zmienne: dane demograficzne, czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, etiologię CHF, stan kliniczny, wyniki badań uzupełniających (RTG klatki piersiowej, elektrokardiogram, analiza krwi) oraz leczenie zalecane przy wypisie. Wyboru pacjentów do badania i zbierania danych dokonało 2 kardiologów z dużym doświadczeniem w leczeniu CHF. Dane kliniczne były zbierane w sposób prospektywny przez cały okres badania. Natomiast do analizy przeżycia uzyskano informacje z dokumentacji ogólnej szpitala; przeprowadzono również wywiad telefoniczny (kwiecień 2003 r.).
Nie udało się uzyskać wiarygodnych danych dotyczących stanu końcowego 26 chorych. Ta niewielka grupa pacjentów nie wykazywała istotnych różnic w porównaniu z pozostałymi pacjentami w ich charakterystyce klinicznej.
Analiza statystyczna
Zmienne kategoryczne lub dychotomiczne wyrażono w procentach i porównano za pomocą testu χ² lub dokładnego testu Fishera. Zmienne ciągłe wyrażono jako średnie ± odchylenie standardowe (SD); do porównania różnych grup użyto testu t-Studenta. Krzywe przeżycia sporządzono przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Wykreślono je dla pacjentów jako całości oraz dla 2 podgrup (z zachowaną i z obniżoną funkcją skurczową lewej komory) w celu określenia zależności między stopniem niewydolności nerek a przeżyciem oraz w celu określenia przeżycia pacjentów w odniesieniu do różnych kwartyli GFR. Do porównania różnic w przeżywalności zastosowano test log rank.
Analizę wieloczynnikową przeprowadzono przy użyciu modelu proporcjonalnego zagrożenia Coxa (2-stopniowego). W pierwszym etapie wprowadzono wszystkie zmienne istotne w analizie jednoczynnikowej (analizowane oddzielnie dla całej grupy chorych i 2 podgrup) i zastosowano metodę warunkowego wyprzedzenia. W drugim kroku wprowadzono zmienne uznane za istotne w pierwszym kroku. Uzyskane w ten sposób współczynniki regresji wykorzystano do oszacowania ryzyka względnego. Poprawność modelu ryzyka proporcjonalnego potwierdzono, obliczając funkcje log-log dla każdej z wprowadzonych zmiennych. Istotność ustalono na poziomie P
CHARAKTERYSTYKA KLINICZNA CAŁEJ POPULACJI BADANEJ
Średni wiek 552 pacjentów w niniejszym badaniu wynosił 71,5 roku. Mężczyźni stanowili 58,7% badanej populacji, 49% cierpiało na chorobę niedokrwienną serca, a 63% na nadciśnienie tętnicze. Większość (69%) w chwili przyjęcia do szpitala znajdowała się w III/IV klasie NYHA, a 56% miało upośledzoną funkcję skurczową. Średni GFR wynosił 66,9±30,4 mL/min/m² (ryc. 1). Ciężka niewydolność nerek (GFR60 mL/min/1,73 m² (brak/łagodna niewydolność nerek).
Figura 1. Histogram częstości przedstawiający różne współczynniki filtracji kłębuszkowej (GFR) w badanej populacji.
Przy wypisie ze szpitala 63% pacjentów miało przepisane inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), 42% miało przepisane beta-blokery, a 16% miało przepisany spironolakton. Tabela 1 przedstawia wszystkie analizowane zmienne.
Wyróżniająca się charakterystyka kliniczna pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek
Wyróżniająca się charakterystyka kliniczna pacjentów z różnym stopniem Impact of Kidney Failure on the Prognosis of Patients as a Whole
Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (GFR
Przetrwanie
Wpływ niewydolności nerek na rokowanie pacjentów jako całości
Mean follow-Średni czas obserwacji wynosił 1.4±0,9 roku i był możliwy do uzyskania u 526 chorych (95,3%). Dwudziestu trzech pacjentów (53,5%) z ciężką niewydolnością nerek (GFR60 mL/min/1,73 m²). Dwunastu pacjentów (łącznie) zmarło w trakcie hospitalizacji; śmiertelność ta była 5-krotnie wyższa wśród osób z ciężką niewydolnością nerek niż wśród osób bez/łagodną niewydolnością nerek (41,7% w porównaniu z 50,0% w grupie umiarkowanej ciężkości) i 8,3% wśród osób bez/łagodnej niewydolności nerek). Analiza Kaplana-Meiera wykazała znacznie wyższą śmiertelność wśród pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (średnie przeżycie, 1,34 roku; 95% przedział ufności , 0,99-1,68 roku) (ryc. 2). Chociaż rokowanie dla pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek było gorsze niż dla pacjentów bez/łagodną niewydolnością nerek (średnie przeżycie, 2,45 roku; 95% CI, 2,26-2,63 roku, w porównaniu z 2,76 roku; 95% CI, 2,64-2,89 roku), różnica była znacznie mniejsza niż między pacjentami z ciężką niewydolnością nerek i bez/łagodną niewydolnością nerek. W rocznej obserwacji przeżycie wzrastało stopniowo w pierwszych 3 kwartylach GFR (odpowiednio 72,2%, 82,4% i 90,8%). Niewielki spadek zaobserwowano jednak w przypadku najwyższego kwartyla (86,3%) (ryc. 3).
Ryc. 2. Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera dla pacjentów z ciężką, umiarkowaną i bez/łagodną niewydolnością nerek. GFR oznacza współczynnik filtracji kłębuszkowej; RR, ryzyko względne.
Rysunek 3. Przeżycie roczne chorych ogółem, chorych z zachowaną funkcją skurczową lewej komory (PSF) i z obniżoną funkcją skurczową lewej komory (RSF) w odniesieniu do kwartylów współczynnika filtracji kłębuszkowej.
Niezależnie od innych zmiennych istotnie związanych z przeżyciem długoterminowym w analizie jednoczynnikowej, wpływ ciężkiej niewydolności nerek potwierdzono w wieloczynnikowym modelu Coxa; maksymalne ryzyko względne (RR) wynosiło 2,36 (95% CI, 1,26-4,42). Z kolei umiarkowana niewydolność nerek nie była istotnie związana z przeżyciem długoterminowym. Innymi niezależnymi zmiennymi związanymi z większą śmiertelnością były wiek i niedokrwistość. Leczenie inhibitorami ACE działało ochronnie (Tabela 2).
Rola inhibitorów ACE we wpływie niewydolności nerek na rokowanie
Zaobserwowano różnice we wpływie ciężkiej niewydolności nerek na przeżycie między pacjentami, którym przepisano i nie przepisano inhibitorów ACE przy wypisie ze szpitala. Środki te wyraźnie osłabiały negatywny wpływ tego stanu na rokowanie; istotna zależność między niewydolnością nerek a przeżyciem zniknęła u osób, którym przepisano te leki (P=.309). W przeciwieństwie do tego, negatywny wpływ ciężkiej niewydolności nerek na przeżycie był wysoce znamienny u osób, którym nie przepisywano inhibitorów ACE (P
Influence of Kidney Failure on the Prognosis of Patients With Preserved and Reduced Systolic Function
Niewydolność nerek była nighy prevalent w obu podgrupach pacjentów (tych z zachowaną i tych z obniżoną funkcją skurczową lewej komory) (Rycina 4), dotykając około połowy członków każdej z nich. Chociaż ciężka niewydolność nerek dotyczyła stosunkowo niewielkiego odsetka pacjentów (10% pacjentów z zachowaną funkcją skurczową i 6% pacjentów z obniżoną funkcją), była to zmienna o najsilniejszym negatywnym wpływie na przeżycie – szczególnie wśród osób z obniżoną funkcją skurczową (Figura 5). W podgrupie „zachowanej” przeżycie uległo skróceniu z 2,75 roku (95% CI, 2,56-2,95 roku) u pacjentów bez/łagodnej niewydolności nerek do 1,66 roku (95% CI, 1,16-2,17 roku) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W podgrupie „zmniejszonej” przeżycie uległo skróceniu z 2,83 lat (95% CI, 2,66-3,00 lat) u osób z prawidłową czynnością nerek do 1,17 lat (95% CI, 0,66-1,67 lat) u osób z ciężką niewydolnością nerek. Jeśli chodzi o kwartyle GFR i przeżycie, tendencje w wynikach dla całej grupy pacjentów i 2 podgrup (tych z zachowaną i tych z obniżoną funkcją skurczową lewej komory) były podobne: poprawa w ciągu pierwszych trzech kwartałów i niewielkie pogorszenie, gdy wartości GFR wynosiły >87 mL/min/1.73 m² (Rycina 3).
Rycina 4. Odsetek pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek w podgrupach z zachowaną (PSF) i zmniejszoną funkcją lewej komory (RSF).
Figura5. Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera dla pacjentów z zastoinową niewydolnością serca z ciężką, umiarkowaną i bez/łagodną niewydolnością nerek w podgrupach zachowanej (PSF) i zmniejszonej (RSF) funkcji skurczowej lewej komory. GFR oznacza współczynnik filtracji kłębuszkowej.
Wpływ ciężkiej niewydolności nerek na rokowanie był silny i niezależny od innych zmiennych istotnie powiązany z przeżyciem zarówno w podgrupie z zachowaną, jak i z obniżoną funkcją skurczową (Tabela 4).
DYSKUSJA
Wyniki badań wskazują, że niewydolność nerek jest niezależnie związana ze śmiertelnością wśród pacjentów hospitalizowanych z powodu CHF. Związek ten obserwowano zarówno u pacjentów z zachowaną, jak i obniżoną funkcją skurczową lewej komory. Związek ten był niezależny od wieku, obecności cukrzycy, ciśnienia tętniczego i innych czynników ryzyka śmiertelności. Spośród wszystkich czynników, które okazały się być niezależnie związane ze śmiertelnością, największe znaczenie miała niewydolność nerek, zwłaszcza wśród pacjentów należących do podgrupy z obniżoną funkcją skurczową. Pacjenci z cięższą niewydolnością nerek wykazywali gorszy profil ryzyka sercowo-naczyniowego; świadczy to o tym, że u pacjentów z CHF choroba sercowo-naczyniowa i nerek rozwijają się równolegle. Ezekowitz i wsp.22 opisali niedawno, że niewydolność nerek jest bardzo rozpowszechniona wśród pacjentów z CHF i chorobą niedokrwienną serca, a współistnienie to wiązało się z bardziej zaawansowaną miażdżycą naczyń wieńcowych. Podobnie u naszych pacjentów zaobserwowano odwrotną zależność między wartościami GFR a częstością występowania choroby niedokrwiennej serca.
Prezentowane wyniki podkreślają znaczenie niewydolności nerek jako silnego czynnika ryzyka śmiertelności u pacjentów hospitalizowanych z powodu CHF, niezależnie od tego, czy funkcja skurczowa lewej komory jest zachowana, czy nie. Pokazują one również, że pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek mogą mieć pozornie prawidłowe stężenie kreatyniny w surowicy – co często obserwuje się w populacji osób starszych.
W wielu pracach opisywano związek między pogorszeniem funkcji nerek a rokowaniem u pacjentów z różnymi rodzajami klinicznych chorób układu sercowo-naczyniowego.13-17,23-25 Takie pogorszenie wiąże się z większym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych i zgonu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, chorobą niedokrwienną serca (zwłaszcza) i CHF.26-33 W badaniu VALIANT (pacjenci z dysfunkcją komór i CHF po zawale serca) stwierdzono, że pogorszenie funkcji nerek wiąże się z istotnym wzrostem śmiertelności i powikłań sercowo-naczyniowych. To zwiększone ryzyko było niezależne od innych zmiennych wpływających na rokowanie pacjentów.26 Niedawna analiza wyników badania SAVE (pacjenci z dysfunkcją komór po zawale mięśnia sercowego) ujawniła podobny obraz i wskazała, że leczenie kaptoprilem było szczególnie ważne u pacjentów, u których wystąpiła również niewydolność nerek.27
Zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów ambulatoryjnych z umiarkowaną niewydolnością nerek i CHF jest dobrze znane, zwłaszcza u tych z obniżoną dysfunkcją skurczową lewej komory.14-17 Zaproponowano kilka mechanizmów, które mogłyby to tłumaczyć. Niewydolność nerek może być markerem bardziej zaawansowanej CHF, wiąże się z większą częstością występowania innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i może ograniczać stosowanie leków, o których wiadomo, że mają korzystny wpływ na rokowanie (takich jak inhibitory ACE).34,35 W niniejszym badaniu niewydolność nerek okazała się również niezależnym predyktorem śmiertelności po skorygowaniu markerów ciężkości CHF i innych czynników ryzyka, zarówno w podgrupie z zachowaną, jak i z obniżoną funkcją skurczową. Być może związek między niewydolnością nerek a CHF jest dwukierunkowy: pierwsza z tych chorób może przyspieszać progresję drugiej, a druga wpływać na pojawienie się pierwszej.36
Do pewnego stopnia obecne wyniki sugerują taką zależność, ponieważ pacjenci z bardziej zaawansowaną niewydolnością nerek mieli gorszy profil ryzyka sercowo-naczyniowego. Konieczne są jednak dalsze badania w celu określenia dokładnego charakteru związku między niewydolnością nerek a CHF, a w szczególności ustalenia, czy stabilizacja niewydolności nerek wiąże się z poprawą przeżywalności.
Jak wspomniano powyżej, związek między śmiertelnością a niewydolnością nerek stwierdzono zarówno w podgrupach pacjentów z zachowaną, jak i obniżoną funkcją skurczową. Biorąc pod uwagę fizjopatologię CHF z zachowaną funkcją skurczową lewej komory, możliwe jest, że patogeneza zarówno CHF, jak i niewydolności nerek jest taka sama i że odzwierciedlają one równoległą progresję choroby sercowo-naczyniowej i nerek. Obecnie trwają liczne badania kliniczne mające na celu ustalenie najwłaściwszego sposobu leczenia CHF z zachowaną funkcją skurczową lewej komory. Biorąc pod uwagę dużą częstość występowania niewydolności nerek związanej z tą postacią kliniczną CHF oraz jej związek ze śmiertelnością, to właśnie u takich pacjentów należy zbadać skuteczność strategii terapeutycznych w zależności od stopnia niewydolności nerek.
Z uwagi na istotny związek między niewydolnością nerek a rokowaniem pacjentów z CHF uważamy, że rozsądne jest ocenianie funkcji nerek – przynajmniej w zakresie GFR – w ramach oceny klinicznej i strategii kontrolnych. Obecność niewydolności nerek powinna zobowiązywać do poszukiwania potencjalnie uleczalnych przyczyn i wymaga stosowania leków, o których wiadomo, że są korzystne – inhibitorówACE i beta-blokerów. Wyniki najnowszych badań podkreślają korzyści prognostyczne wynikające z leczenia tymi lekami u chorych z CHF i niewydolnością nerek.14,15,22,27 W jednym z badań14 zaobserwowano, że inhibitory ACE istotnie zmniejszają śmiertelność w grupie kobiet. Podobnie w badaniu obejmującym 6427 chorych,22 inhibitory ACE i beta-blokery istotnie poprawiały rokowanie u chorych z CHF i niewydolnością nerek.
W niniejszej pracy zidentyfikowano również inne czynniki, które niezależnie wpływały na rokowanie chorych. Zaobserwowano bardzo silny związek między obecnością niedokrwistości a CHF; wydaje się, że niedokrwistość negatywnie (i istotnie) wpływa na rokowanie pacjentów.37 Z fizjopatologicznego punktu widzenia istnieje kilka mechanizmów, które mogą tłumaczyć związek między niedokrwistością a niewydolnością nerek u pacjentów z CHF; w rzeczywistości niewydolność nerek może być czynnikiem rozwoju niedokrwistości.34 W prezentowanych wynikach wykazano istotną korelację między niedokrwistością a czynnością nerek. Konieczne są jednak dalsze prace w celu ustalenia, czy stabilizacja niewydolności nerek u chorych z CHF ma korzystny wpływ na występowanie niedokrwistości, czy korekta niedokrwistości ma wpływ na przeżycie takich chorych oraz czy taka korekta zapobiega dalszemu pogarszaniu się funkcji nerek.
Wnioski
Niewydolność nerek jest silnym predyktorem śmiertelności u chorych hospitalizowanych z powodu CHF, niezależnie od tego, czy funkcja skurczowa lewej komory jest zachowana, czy zmniejszona. U badanych pacjentów niewydolność nerek wiązała się z gorszym profilem ryzyka sercowo-naczyniowego, co sugeruje, że choroba sercowo-naczyniowa i nerek postępują razem w CHF. Leczenie inhibitorami ACE może zmniejszyć zwiększone ryzyko zgonu z powodu niewydolności nerek.
Zaleca się, aby ocena funkcji nerek była uwzględniana w badaniach klinicznych pacjentów z CHF. Konieczne są dalsze badania doświadczalne i kliniczne w celu wyjaśnienia mechanizmów uzasadniających związek między CHF a niewydolnością nerek oraz określenia najlepszych strategii terapeutycznych, które należy stosować zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i przede wszystkim zachowaną funkcją skurczową lewej komory.
Patrz artykuł redakcyjny na stronach 87-90