Stres jest związany z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD), ale mechanizm leżący u jego podstaw pozostaje nieuchwytny. Niektóre doświadczenia, określane jako stres, mogą jednak w rzeczywistości prowadzić do poprawy odporności. Dlatego ważne jest, aby najpierw zdefiniować, jaki rodzaj stresu może prowadzić do MDD. Zarówno długotrwałe potencjowanie (LTP), jak i długotrwała depresja (LTD) są wrażliwe na stres, ale szczególnie na stres nieuchronny i niemożliwy do uniknięcia. Są to więc te psychologiczne aspekty stresu, które przyczyniają się do rozwoju MDD, ale których mechanizmy pozostają wciąż nierozwiązane. Co ciekawe, ten sam stres może ułatwiać LTD i upośledzać LTP w regionie CA1. Co więcej, do uczenia się w warunkach neutralnych często wymagane są wielokrotne wysiłki, natomiast do formowania wspomnień związanych ze stresem wystarczą pojedyncze lub nieliczne próby uczenia się. Jeśli LTP jest kluczowe dla normalnego uczenia się, to kombinacja ograniczonego LTP i ułatwionego LTD wydaje się mieć większą efektywność w przechowywaniu wspomnień związanych ze stresem. Przewlekły stres psychologiczny może powodować hiperpołączenia pomiędzy wspomnieniami związanymi ze stresem w przestrzeni czasoprzestrzennej ze względu na wspólną cechę nieuchronności, co prowadzi do automatycznie negatywnej oceny poprzez mechanizmy generalizacji pamięci u pacjentów z MDD, gdy napotykają oni na nowe odrębne zdarzenia, które są postrzegane jako tak podobne do poprzednich doświadczeń.