Guz chromochłonny jest rzadkim nowotworem komórek chromochłonnych, który wydziela katecholaminy i zwykle znajduje się w rdzeniu nadnerczy. Jedna czwarta tych guzów jest wynikiem dziedziczenia genetycznego. Najczęstszym objawem jest nadciśnienie tętnicze. Klasyczna triada objawów napadowych, na którą składają się kołatanie serca, zlewność i bóle głowy, powinna skłonić do rozważenia tego rozpoznania i wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych. Najlepszym markerem biochemicznym jest wolna metanefryna w osoczu, której czułość wynosi 99%, a swoistość 89%. Rezonans magnetyczny i radioaktywne jodowe skany metaiodobenzylguanidynowe są wykorzystywane do lokalizacji guza przed operacją.
, Chief Resident; Scott E. Woods, MD, MPH, Director of Epidemiology; Sam Awada, MD, Resident; Bethesda Family Medicine Residency Program, Cincinnati, Ohio
Aleda Nash, MD
Pheochromocytoma jest rzadką przyczyną wtórnego nadciśnienia tętniczego. Ten wydzielający katecholaminy guz znajduje się zwykle w rdzeniach nadnerczy. Jest uleczalny, jeśli jest prawidłowo zdiagnozowany i leczony, ale może być śmiertelny, jeśli nie zostanie rozpoznany. Nadciśnienie tętnicze, choć nie zawsze obecne, jest najczęstszym objawem. Lekarze podstawowej opieki zdrowotnej powinni brać pod uwagę możliwość wystąpienia guza chromochłonnego podczas oceny pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zaburzeniami rytmu serca lub zaburzeniami panicznymi.
Etiologia
Mięsaki chromochłonne są rzadkie u osób z normotensją. Duże prospektywne badanie wykazało, że średnia roczna zapadalność wynosi około 2 przypadki na 1 milion osób, przy czym zapadalność u kobiet jest wyższa niż u mężczyzn (odpowiednio 2,26 vs 1,84).1 Średni wiek w momencie rozpoznania wynosi 43 lata.1 W jednym z badań wykazano, że guzy chromochłonne występowały u 8 z 4180 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.2 Guzy najczęściej lokalizują się w obrębie rdzenia nadnerczy, ale od 10% do 27% jest zlokalizowanych poza nadnerczami.3,4 Guzy składają się z komórek chromochłonnych, które syntetyzują i wydzielają katecholaminy, najczęściej noradrenalinę i epinefrynę.
„Reguła 10” jest często cytowana, aby zapamiętać zmienność tych guzów: 10% obustronnych, 10% złośliwych, 10% pozanadnerczowych, 10% pediatrycznych i 10% normotensyjnych. Chociaż niektóre badania wskazują, że guzy pozanadnerczowe są obarczone zwiększonym ryzykiem złośliwości,3 ostatnie badanie wykazało podobne ryzyko u pacjentów z guzami chromochłonnymi nadnerczy i pozanadnerczowymi.5 Dzięki niedawnej identyfikacji genów podatnych na rozwój guza chromochłonnego szacuje się, że 25% guzów chromochłonnych jest wynikiem mutacji genetycznych (tab. 1).6 Postacie rodzinne są często obustronne i pozanadnerczowe, rzadziej złośliwe.
Objawy i symptomy
Sytuacja pacjentów z guzami chromochłonnymi jest zróżnicowana, od bezobjawowej do ciężkiego nadciśnienia tętniczego z bólami głowy, kołataniem serca i nadmierną potliwością (tab. 2).7 Najczęstszą cechą kliniczną guzów chromochłonnych jest nadciśnienie tętnicze. Zwykle pojawia się ono nagle i towarzyszy mu szereg innych objawów w postaci epizodycznych kryzysów, często określanych jako „paroksyzmy”. Jednakże, cechy kliniczne często zależą od proporcji każdej z wydzielanych przez guz katecholamin.
Guz, który wydziela głównie noradrenalinę, zwykle powoduje trwałe nadciśnienie, podczas gdy guz wydzielający duże ilości adrenaliny może powodować nadciśnienie epizodyczne.8 Z kolei guzy wydzielające wyłącznie epinefrynę mogą powodować niedociśnienie.8
W przypadku pacjentów z guzami chromochłonnymi nagłe podwyższenie ciśnienia tętniczego często wiąże się z tachykardią, kołataniem serca, bólem głowy, poceniem się, drżeniem, niepokojem i/lub lękiem. Klasyczna triada epizodycznych bólów głowy, diaforezy i kołatania serca ma czułość 89% i swoistość 67% dla guza chromochłonnego.7 Ta konstelacja objawów jest wynikiem uwalniania z guza nadmiernej ilości amin katecholowych, co zwiększa tempo metabolizmu. Podczas napadów często występują bóle brzucha, klatki piersiowej, nudności lub wymioty. Paroksyzmy mogą być wywołane przez operację, uraz, poród, stres lub inną czynność, która powoduje przemieszczenie zawartości jamy brzusznej.
Z powodu braku ściśle określonych objawów diagnostyka różnicowa jest bardzo długa (tab. 3). Badania autopsyjne, a ostatnio coraz częstsze stosowanie technik obrazowania, które pozwoliły wykryć wiele guzów chromochłonnych przypadkowo,9 podkreślają bezobjawowy charakter wielu guzów chromochłonnych.
Częste powikłania sercowe obejmują zastoinową niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego i arytmie, z których wszystkie wynikają z kardiomiopatii wywołanej przez katecholaminy. Nagłe uwolnienie amin katecholowych z guza powoduje zwężenie naczyń krwionośnych w krążeniu wieńcowym, co prowadzi do niedokrwienia.
Guz chromochłonny może również wydzielać inne hormony, takie jak somatostatyny lub hormon adrenokortykotropowy, i powodować objawy kliniczne przypominające zespół Cushinga. U takich pacjentów może wystąpić upośledzona tolerancja glukozy, wtórna do supresji insuliny i stymulacji wątrobowego szlaku wychwytu glukozy. Większość guzów chromochłonnych wydziela mieszane katecholaminy bez dopaminy, nieliczne wydzielają mieszane katecholaminy i dopaminę, a bardzo nieliczne wyłącznie dopaminę.
W jedynej przeprowadzonej serii przypadków guzów wydzielających dopaminę 12 z 50 pheochromocytomas wydzielało zarówno dopaminę, jak i inne katecholaminy, a 3 wydzielały tylko dopaminę.10 Spośród 15 pacjentów, których guzy częściowo lub wyłącznie wydzielały dopaminę, 10 miało normotensję. Brak nadciśnienia może być związany ze stosunkiem dopaminy do innych katecholamin. W tym badaniu stosunek dopaminy do katecholamin wynosił 0,380 (+ 0,274) dla pacjentów z nadciśnieniem i 5,470 (+ 4,840) dla pacjentów normotensyjnych, bez czułości ani swoistości dla rozpoznania.
Większość objawów guza chromochłonnego zwiększa z czasem swoje nasilenie, czas trwania i częstotliwość. Nierozpoznany stan może być śmiertelny. Dlatego należy rozważyć rozpoznanie guza chromochłonnego u pacjenta, u którego występuje którykolwiek z prawdopodobnych objawów, zwłaszcza gdy objawy te są oporne na leczenie.
Diagnostyka
Kilka badań laboratoryjnych może pomóc w wykryciu obecności guza chromochłonnego. Najlepszym markerem biochemicznym jest stężenie metanefryny w osoczu (Tabela 4). Czułość tego testu wynosi 99%, a swoistość 89%.11 Mimo że inne testy biochemiczne mają wyższą swoistość, łączenie różnych testów nie poprawia wyników diagnostycznych w porównaniu z pojedynczym oznaczeniem wolnej metanefryny w osoczu.11 Tomografia komputerowa (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) nadnerczy mogą zwykle potwierdzić rozpoznanie i zlokalizować zmianę.
Skanowanie z użyciem jodu promieniotwórczego (131I) metajodobenzyloguanidyny może być konieczne w celu scharakteryzowania zmian, gdy wyniki badań są nieokreślone lub zlokalizowania pozanadnerczowych guzów chromochłonnych, o których wiadomo, że są przerzutowe, nawrotowe lub mnogie. Zarówno MRI, jak i skanowanie 131I metajodobenzyloguanidyny ma czułość 100%, podczas gdy TK ma czułość 89%.12 Swoistość skanowania 131I metajodobenzyloguanidyny wynosi 100%, a MRI i TK tylko około 50%.13
Przypadkowa masa nadnercza o wielkości 3 cm lub mniejszej stanowi minimalne zagrożenie i wymaga jedynie ograniczonej obserwacji.14 Guz większy niż 5 cm powinien być usunięty. Guzy nadnerczy z następującymi cechami są obarczone dużym ryzykiem złośliwości: 1) współczynnik atenuacji TK większy niż 10 jednostek Hounsfielda; 2) wielkość powyżej 5 cm średnicy lub zwiększona przy ponownej ocenie; oraz 3) martwica wewnątrz guza lub dowody na inwazję torebki.15
Zwiększona częstość występowania guzów chromochłonnych odzwierciedla stosowanie metod obrazowania. W badaniu obejmującym 284 pacjentów z guzami chromochłonnymi 41% zostało zdiagnozowanych w latach 1978-1992, a 59% w latach 1993-1997.9 Stanowi to wzrost o 50% w czasie o około jedną trzecią krótszym.
Leczenie
W przypadku pacjenta z guzem chromochłonnym ciśnienie tętnicze jest kontrolowane za pomocą leczenia antagonistą alfa1-adrenergicznym, zazwyczaj chlorowodorkiem fenoksybenzaminy (Dibenzyline). Jeśli nadciśnienie nie jest w pełni kontrolowane za pomocą blokady alfa, dodaje się blokadę beta za pomocą propranololu HCl (Inderal). Blokada beta nigdy nie powinna poprzedzać blokady alfa, aby uniknąć wywołania przesadnej odpowiedzi presorycznej. Pacjenci z ciężkimi kryzysami nadciśnieniowymi mogą wymagać dożylnego podania nitroprusydku sodu (Nitropress).
Przed operacją należy unikać stosowania opiatów, antagonistów narkotyków, histamin lub środków sympatykomimetycznych, ponieważ mogą one wywołać kryzys nadciśnieniowy poprzez stymulację uwalniania katecholamin z guza. Po operacji u około 30% pacjentów występuje trwałe, ale nieparoksyzmalne nadciśnienie tętnicze.4 Ponieważ 90% guzów chromochłonnych ma charakter łagodny, chirurgiczne usunięcie guza jest zazwyczaj całkowicie wyleczalne.
Złośliwość nie jest rozpoznaniem histologicznym; opiera się na miejscowej inwazji lub obecności odległych przerzutów. Częstymi miejscami przerzutów są: przestrzeń zaotrzewnowa, kości, wątroba i węzły chłonne. Rokowanie w przypadku nowotworów złośliwych jest zmienne. W jednym z badań wykazano, że 5-letnie przeżycie wynosi 57% dla pacjentów ze złośliwymi guzami wewnątrznadnerczowymi i 74% dla pacjentów ze złośliwymi guzami pozanadnerczowymi.16 W innym badaniu 10-letnie przeżycie pacjentów ze złośliwymi guzami chromochłonnymi wynosiło 45%.17 Chociaż zmiany przerzutowe mają tendencję do powolnego wzrostu, odpowiedź na chemioterapię jest stosunkowo słaba. Konieczna jest długoterminowa obserwacja. Guzy nawracają nawet do 15 lat po resekcji.5
Przypadek ilustracyjny
26-letnia, uprzednio zdrowa, biała kobieta zgłaszała kołatanie serca, ból w klatce piersiowej, parestezje i postępującą duszność od kilku tygodni. Wystąpiły u niej również nowe epizodyczne wymioty, którym towarzyszyły silne bóle głowy.
Badanie fizykalne wykazało temperaturę 36,8°C; ciśnienie krwi 122/80 mm Hg; puls 102 uderzenia/min; wysycenie krwi tlenem 98% na powietrzu w pomieszczeniu. Badanie głowy, oczu, uszu, nosa i gardła było bez zmian, a płuca były czyste do osłuchiwania. Badanie układu sercowo-naczyniowego wykazało tachykardię, ale rytm prawidłowy, bez szmerów, szmerów lub galopów. Pozostałe badania były prawidłowe.
Elektrokardiografia (EKG), RTG klatki piersiowej i pomiary glukozy we krwi były prawidłowe, z wyjątkiem tachykardii przedstawionej w EKG. Spiralna tomografia komputerowa klatki piersiowej nie wykazała zatorowości płucnej, ale ujawniła masę o wymiarach 11 cm na 10 cm na 9 cm w prawym górnym kwadrancie brzucha. Zlecono wykonanie badania MRI w celu lepszego uwidocznienia masy (ryc. 1).
Pacjentka została przyjęta do szpitala w celu oceny. Wyniki badań hormonalnych w surowicy były prawidłowe. W 24-godzinnej zbiórce moczu stwierdzono głębokie podwyższenie stężenia katecholamin, metanfryn, a zwłaszcza dopaminy. Stosunek dopaminy do katecholaminy wynosił 6,05.
Masa nadnercza została usunięta chirurgicznie (ryc. 2). W badaniu histologicznym stwierdzono typowy dla guza chromochłonnego układ zrazikowy/wyrostkowy (ryc. 3).
Wnioski
Dostępność czułych i specyficznych testów immunologicznych oraz technik obrazowania pozwala lekarzom na postawienie pewnego rozpoznania guza chromochłonnego. Triada bólów głowy, napadów potliwości i tachykardii u pacjenta z nadciśnieniem tętniczym powinna skłonić do poszukiwania guza chromochłonnego. Jeśli guz jest łagodny, rokowanie jest zwykle doskonałe. Jeśli jest złośliwy, 10-letnie przeżycie wynosi mniej niż 50%.
Test samooceny
1. Wszystkie poniższe stwierdzenia dotyczące guzów chromochłonnych są prawdziwe, z wyjątkiem:
- Około jedna czwarta jest wynikiem mutacji genetycznych
- Pacjenci mogą mieć zaburzenia widzenia
2. Który z tych stanów NIE jest częstym powikłaniem guza chromochłonnego?
- Cor pulmonale
- Tachykardia
3. Wszystkie poniższe cechy guza chromochłonnego zwiększają ryzyko złośliwości, z wyjątkiem:
- Współczynnik atenuacji tomografii komputerowej wynoszący 11 jednostek Hounsfielda
- Inwazja otoczki
4. Które z tych badań biochemicznych jest najdokładniejsze w diagnostyce?
- Plazma metanefryny
- Plazma katecholamin
5. Które z poniższych stwierdzeń dotyczących leczenia guzów chromochłonnych NIE jest prawdziwe?
- Terapia beta-blokerami może być dodana do terapii alfa1-blokerami
- Około 30% pacjentów ma napadowe nadciśnienie tętnicze po nawrocie choroby.
(Odpowiedzi na końcu listy referencyjnej)
J Intern Med
1. Fernandez-Calvet L, Garcia-Mayor RV. Incidence of pheochromocytoma in South Galicia, Spain. . 1994;236:675-677.
Endocr
Prakt.
2. Ariton M, Juan CS, AvRuskin TW. Pheochromocytoma: clinical observations from a Brooklyn tertiary hospital. 2000;6:249-252.
World J Surg
3. O’Riordain DS, Young WF Jr, Grant CS, et al. Clinical spectrum and outcome of functional extraadrenal paraganglioma. . 1996;20:916-921.
Aust N Z J
Surg.
4. Mathew S, Perakath B, Nair A, et al. Phaeochromocytoma: experience from a referral hospital in southern India. 1999;69:458-460.
Ann Surg.
5. Goldstein RE, O’Neill JA Jr, Holcomb GW III, et al. Clinical experience over 48 years with pheochromocytoma. 1999;229:755-764.
N Engl J Med
6. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al, for the Freiburg-Warsaw-Columbus Pheochromocytoma Study Group. Germline mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. . 2002;346:1459-1466.
Medicine (Baltimore)
7. Stein PP, Black HR. A simplified diagnostic approach to pheochromocytoma. A review of the literature and report of one institution’s experience. . 1991;70:46-66.
Endocr
Rev.
8. Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. 2003;24:539-553.
Eur J Endocrinol
9. Mannelli M, Ianni L, Cilotti A, et al. Pheochromocytoma in Italy: a multicentric retrospective study. . 1999;141:619-624.
Chirurgia.
10. Proye C, Fossati P, Fontaine P, et al. Dopamine-secreting pheochromocytoma: an unrecognized entity? Classification of pheochromocytomas according to their type of secretion. 1986;100:1154-1162.
JAMA
11. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? . 2002;287:1427-1434.
Arch Intern Med.
12. Witteles R, Kaplan EL, Roizen MF. Sensitivity of diagnostic and localization tests for pheochromocytoma in clinical practice. 2000;160:2521-2524.
J Nucl Med
13. Maurea S, Cuocolo A, Reynolds JC, et al. Iodine-131-metaiodobenzylguanidine scintigraphy in preoperative and postoperative evaluation of paragangliomas: comparison with CT and MRI. . 1993;34:173-179.
Ann Intern Med
14. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD, et al. Management of the clinically inapparent adrenal mass („incidentaloma”). . 2003;138:424-429.
Rev Prat
15. Mosnier-Pudar H, Luton JP. Adrenal incidentalomas. . 1998;48:754-759.
Surgery
16. Pommier RF, Vetto JT, Billingsly K, et al. Comparison of adrenal and extraadrenal pheochromocytomas. . 1993;114:1160-1165.
J Clin
Pathol
17. Lam KY, Lo CY, Wat NM, et al. The clinicopathological features and importance of p53, Rb, and mdm2 expression in phaeochromocytomas and paragangliomas. . 2001;54:443-448.
Odpowiedzi:
1. A; 2. B; 3. A; 4. B; 5. D
2.