1994-2007
Paulson rozpoczęła pracę jako aktorka zaraz po ukończeniu szkoły średniej. Pojawiła się w sztuce Hortona Foote’a Talking Pictures w Signature Theatre, a także w odcinku Law & Order w 1994 roku. W następnym roku Paulson pojawiła się w filmie telewizyjnym Hallmark Friends at Last (1995) naprzeciwko Kathleen Turner, grając dorosłą wersję córki bohaterki Turner. Wystąpiła również w krótkim serialu telewizyjnym American Gothic (również 1995), grając ducha zamordowanej kobiety.
W 1997 roku Paulson zadebiutowała w filmie fabularnym w niezależnym thrillerze Levitation, grając kobietę, która odkrywa, że jest w ciąży po anonimowym spotkaniu seksualnym. Leonard Klady z Variety zauważył, że Paulson i jej współgwiazdy „nie są wspierane przez scenariusz”, konkludując: „Levitation to ponura, pogmatwana saga o tożsamości i przynależności. Niedopasowana kombinacja melodramatu i realizmu magicznego sprawi, że ten niezależny projekt będzie miał zdecydowanie trudny czas na arenie teatralnej.” W 1997 roku Paulson zagrała główną rolę (Janice/Nina) w dwuczęściowym odcinku „True Romance” serialu Cracker, w którym wystąpił Robbie Coltrane.Pojawiła się również na Off-Broadwayu w produkcji Killer Joe z jesieni 1998 roku. Następnie zagrała Elisę Cronkite w serialu komediowo-dramatycznym The WB Jack & Jill (1999). W tym samym roku została również obsadzona naprzeciwko Juliette Lewis i Diane Keaton w dramacie The Other Sister, grając lesbijską siostrę niepełnosprawnej rozwojowo kobiety w San Francisco, oraz w roli drugoplanowej, grając zakładniczkę w komedii Held Up, naprzeciwko Jamie Foxxa. W następnym roku zagrała niewielką drugoplanową rolę w komedii Czego pragną kobiety, w której wystąpili Mel Gibson i Helen Hunt.
Paulson miała niewielką powtarzającą się rolę w serialu HBO Deadwood (2005-2006), a także była główną postacią w jednym z odcinków serialu FX Nip/Tuck. Wystąpiła w roli głównej w serialu NBC Leap of Faith. Następnie zagrała główną rolę w komedii Down with Love (2003), w której wcieliła się w przyjaciółkę i redaktorkę pisarki (Renee Zellweger).
W 2004 roku zagrała drugoplanową rolę w serialu ABC The D.A., który został anulowany po zaledwie czterech odcinkach. Wiosną 2005 roku, Paulson wystąpiła w odrodzeniu Szklanej menażerii na Broadwayu, naprzeciwko przyszłej gwiazdy American Horror Story, Jessiki Lange. Ben Brantley z The New York Times uznał produkcję za „źle wyreżyserowaną i źle obsadzoną… rzeczywistość nigdy nie pojawia się w tej surrealistycznie rozmytej produkcji”. Jeszcze w tym samym roku Paulson pojawiła się na Off-Broadwayu w produkcji Colder Than Here, u boku Lily Rabe (również jej przyszłej partnerki w American Horror Story). Produkcja otrzymała nieprzychylną recenzję od Variety, w której krytyk Dave Rooney napisał: „Rabe mówi w afektowanym monotonie, podczas gdy Sarah Paulson ma miarową, odbijającą się w górę dostawę prezentera telewizji dziecięcej … ta zmanierowana, melancholijna sztuka wywołuje głównie beznamiętną reakcję, co nie jest małą przeszkodą w pracy zajmującej się stratą.”
W 2005 roku, Paulson miała również małą rolę w reżyserowanym przez Jossa Whedona filmie science fiction Serenity. W sezonie telewizyjnym 2006-07 Paulson wystąpiła w serialu NBC Studio 60 on the Sunset Strip, grając Harriet Hayes, jedną z gwiazd show-within-a-show. Rola ta przyniosła jej nominację do nagrody Złotego Globu dla najlepszej aktorki drugoplanowej w serialu, miniserialu lub filmie telewizyjnym. W grudniu 2008 roku Paulson pojawiła się w ekranizacji komiksu Willa Eisnera The Spirit, grając unowocześnioną wersję postaci Ellen Dolan.
2008-2015
W 2008 roku ABC obsadziło Paulson w pilocie Cupid, który został zamówiony do serii. Był to remake serialu z 1998 roku, w którym wystąpili Jeremy Piven i Paula Marshall. W nowej wersji, Paulson zagrała naprzeciwko Bobby’ego Cannavale. Zadebiutował pod koniec marca 2009 roku na ABC, ale został odwołany 19 maja 2009 roku, po sześciu odcinkach. W lutym 2010 roku, Paulson została obsadzona jako circa 1982 matka głównej bohaterki Meredith Grey, na dramacie ABC Grey’s Anatomy, pojawiając się w sekwencji retrospekcji w szóstym odcinku sezonu. Następnie zagrała Nicolle Wallace w filmie HBO Game Change (2012), opartym na wydarzeniach z prezydenckiej kampanii wyborczej w 2008 roku. Za swój występ otrzymała nominacje do Primetime Emmy Award i Golden Globe Award.
Wiosną 2010 roku wystąpiła na Broadwayu w Collected Stories Donalda Marguliesa u boku Lindy Lavin. W tym samym roku Paulson nakręciła niezależny dramat Martha Marcy May Marlene, w którym zagrała u boku Elizabeth Olsen i Hugh Dancy’ego, wcielając się w zamożną siostrę kobiety, która uciekła z sekty. Film wszedł na ekrany kin jesienią 2011 roku. W tym samym czasie Paulson wystąpiła gościnnie w trzech odcinkach serialu antologicznego FX American Horror Story, grając medium Billie Dean Howard. Paulson powróciła w następnym roku do drugiego sezonu American Horror Story: Asylum, w którym zagrała nową postać, Lanę Winters, pisarkę, która zostaje oddana do azylu za bycie lesbijką. W tym czasie zagrała również drugoplanową rolę Mary Lee w uznanym filmie dramatycznym Mud z 2012 roku, w którym wystąpił Matthew McConaughey.
Paulson powróciła do teatru w marcu 2013 roku, pojawiając się w off-broadwayowskiej produkcji Talley’s Folly naprzeciwko Danny’ego Bursteina. Następnie zagrała w trzecim sezonie American Horror Story, zatytułowanym Coven (2013) jako Cordelia Foxx, czarownica, która prowadzi akademię dla innych młodych czarownic. W tym samym roku zagrała rolę Mary Epps, nadużywającej alkoholu właścicielki niewolników, w dramacie historycznym 12 Years a Slave. Film był sukcesem krytycznym, zdobywając liczne wyróżnienia.
W 2014 roku Paulson pojawiła się w czwartym sezonie serii American Horror Story, zatytułowanym Freak Show, grając role bliźniaczek Bette i Dot Tattler, które są członkami cyrkowego freak show. Powróciła w piątym sezonie, z podtytułem Hotel, w roli Hypodermic Sally, ducha narkomanki uwięzionej w hollywoodzkim hotelu. Powtórzyła również postać Billie Dean Howard w ostatnim odcinku sezonu, tworząc crossover appearance. W tym czasie Paulson wcieliła się również w postać Abby Gerhard w wyreżyserowanym przez Todda Haynesa dramacie romantycznym Carol (2015), w którym zagrała drugoplanową rolę bliskiej przyjaciółki Cate Blanchett.
2016-obecnie
Począwszy od lutego 2016 roku, Paulson wystąpiła w pierwszym sezonie serialu antologii prawdziwych zbrodni American Crime Story, z podtytułem The People v. O.J. Simpson, portretując prokurator Marcię Clark. Za swoją rolę zdobyła wiele nagród, w tym TCA Award za indywidualne osiągnięcia w dramacie, Primetime Emmy Award dla wybitnej aktorki pierwszoplanowej w serialu limitowanym lub filmie oraz Złoty Glob dla najlepszej aktorki w miniserialu lub filmie telewizyjnym.
W czerwcu 2016 roku Kampania Praw Człowieka wydała wideo w hołdzie ofiarom strzelaniny w klubie nocnym w Orlando; w filmie Paulson i inni opowiedzieli historie zabitych tam ludzi. Jesienią 2016 roku wystąpiła w szóstej iteracji American Horror Story, z podtytułem Roanoke; w nim została obsadzona w podwójnych rolach brytyjskiej aktorki Audrey Tindall i torturowanej żony i instruktorki jogi Shelby Miller, z których ta ostatnia jest portretowana przez postać Tindall w My Roanoke Nightmare, dokumencie w ramach serialu. Powtórzyła również swoją rolę Lany Winters w ostatnim odcinku Roanoke, w którym postać dokonuje crossover appearance.
Po zakończeniu Roanoke, Paulson pojawiła się w siódmym sezonie serialu, Cult (2017), w którym zagrała właścicielkę restauracji Ally Mayfair-Richards, a także Susan Atkins w 10 odcinku sezonu.Wystąpiła również jako Geraldine Page w jednym odcinku pierwszego sezonu serialu antologii dramatycznej Feud (2017), który kronikuje burzliwe relacje zawodowe między aktorkami Bette Davis i Joan Crawford. Paulson została następnie obsadzona w filmie heist movie Ocean’s 8 (2018), współtworząc Cate Blanchett, Sandra Bullock, Anne Hathaway, Mindy Kaling, Awkwafina i Rihanna. Film okazał się komercyjnym sukcesem, przynosząc prawie 300 milionów dolarów w światowym box office. W 2017 roku została zaproszona do dołączenia do Akademii Filmowej
Paulson powróciła do ósmego sezonu American Horror Story, zatytułowanego Apocalypse, który miał premierę 12 września 2018 roku. W Apocalypse, Paulson powtórzył zarówno role Murder House i Coven, odpowiednio Billie Dean Howard i Cordelia Foxx, a także wystąpił jako złoczyńca Miss Wilhemina Venable. Paulson nie tylko wcieliła się w trzy postacie, ale również wyreżyserowała jeden z odcinków, co było jej debiutem reżyserskim. Zagrała siostrę postaci Sandry Bullock, Jessicę, w horrorze dramatycznym Bird Box, który ukazał się na Netflixie w grudniu 2018 r.
W 2019 roku Paulson wystąpiła jako dr Ellie Staple w thrillerze superbohaterskim Glass, Xandra w filmie dramatycznym The Goldfinch oraz dr Zara w animowanym filmie przygodowym Abominable. Następnie Paulson zagrała rolę Alice Macray w serialu dramatycznym FX Mrs. America, którego premiera odbyła się w kwietniu 2020 roku. Wystąpiła również jako Clarissa Montgomery w satyrycznym komediowym filmie telewizyjnym HBO Coastal Elites, który miał premierę we wrześniu 2020 roku. We wrześniu 2017 roku ogłoszono, że Paulson wystąpi jako młodsza wersja pielęgniarki Mildred Ratched, złoczyńcy powieści One Flew Over the Cuckoo’s Nest i jej uznanej adaptacji filmowej z 1975 roku, w serialu dramatycznym Netflix Ratched, prequelu do powieści, który przedstawiałby początki postaci. Pierwszy sezon został wydany 18 września 2020 r.
W listopadzie 2020 r. Paulson zagrała główną rolę w filmie sensacyjnym Run. Stał się on najczęściej oglądanym filmem na platformie streamingowej Hulu.
Nadchodzące projekty
W sierpniu 2019 roku potwierdzono, że będzie portretować Lindę Tripp w trzecim sezonie serialu antologii prawdziwych zbrodni American Crime Story, z podtytułem Impeachment. W styczniu 2020 roku potwierdziła, że powróci do American Horror Story na jego dziesiąty sezon, po tym jak była nieobecna w dziewiątym sezonie.