Selim II zdobył tron po intrygach pałacowych i braterskim sporze, zostając sułtanem 7 września 1566 roku. Wielki wezyr Selima, Mehmed Sokollu i żona, sułtanka Nurbanu, pochodząca z dzisiejszej Bośni i Hercegowiny, kontrolowali większość spraw państwowych, a dwa lata po wstąpieniu Selima udało im się zawrzeć w Konstantynopolu traktat (17 lutego 1568 r.) z habsburskim cesarzem rzymskim Maksymilianem II, na mocy którego cesarz zgodził się płacić roczny „prezent” w wysokości 30 000 dukatów i przyznał Osmanom władzę w Mołdawii i Wołoszczyźnie. Gazanfer Agha (zm. 1602), przyjaciel Selima i pisarza Mustafy Alego, został wykastrowany, by mógł służyć w haremie Selima. (Młodszy brat Gazanfera, Cafer, również został wykastrowany, ale nie przeżył.)
W Konstantynopolu przygotowano plan połączenia Wołgi i Donu kanałem, aby przeciwdziałać rosyjskiej ekspansji w kierunku północnej granicy Osmanów. Latem 1569 roku wysłano duże siły janczarów i kawalerii, by obległy Astrachań i rozpoczęły prace nad kanałem, podczas gdy osmańska flota oblegała Azow. Jednak oddziały garnizonu astrachańskiego odepchnęły oblegających. Rosyjska 15-tysięczna armia odsieczowa zaatakowała i rozproszyła robotników oraz siły tatarskie wysłane dla ich ochrony. Flota osmańska została następnie zniszczona przez sztorm. Na początku 1570 r. ambasadorzy Iwana IV Rosyjskiego zawarli w Stambule traktat, który przywrócił przyjazne stosunki między sułtanem a carem.
Wyprawy w Hejazie i Jemenie były bardziej udane, ale zdobycie Cypru w 1571 r. doprowadziło do porażki morskiej z Hiszpanią i państwami włoskimi w bitwie pod Lepanto w tym samym roku.
W historycznej bitwie pod Naupaktos lub bitwie pod Lepanto, 7 października 1571 roku, Liga Święta zdecydowanie pokonała flotę osmańską; Liga Święta zatopiła lub zniszczyła 50 osmańskich okrętów i zdobyła 117 galeonów i 20 galer, 30 000 Turków zostało straconych w bitwie, 10 000 Turków wzięto do niewoli, a wiele tysięcy chrześcijańskich niewolników zostało uratowanych. Święta Liga straciła około 7 500 ludzi.
Rozbite floty Imperium zostały wkrótce odbudowane (w ciągu zaledwie sześciu miesięcy liczyła około 150 galer i osiem galeonów), a Osmanowie utrzymali kontrolę nad wschodnią częścią Morza Śródziemnego (1573). W sierpniu 1574 r., na kilka miesięcy przed śmiercią Selima, Osmanowie odzyskali kontrolę nad Tunisem od Hiszpanii, która zdobyła go w 1572 r.
Selim jest znany z przywrócenia sułtance Mahidevran jej statusu i bogactwa. Zbudował również grobowiec swojego najstarszego brata, Şehzade Mustafy, który został stracony w 1553 r.
W czasie klęski głodu w 1573 r., z powodu silnego zimna, ówcześni rolnicy nie dostarczali ludziom dóbr. Selim dał ludziom jedzenie i warzywa w kuchni spożywczej. W kwietniu 1574 r. pożar wybuchł w drukarni pałacu Topkapi i spalił wiele pomieszczeń, w tym kucharzy i pokojówki zostały spalone, a kuchnia została również spalona. Kilka dni później kapitan, janczar, władca Stambułu i Mimar Sinan ustalili lokalizację i wielkość nowych kuchni, aby dojść do pożaru. Mimar Sinan Ağa wyczyścił kominek w „budynku urzędowym (projekcie)” Üslüb-ı ahar. Konstrukcja nowej Matbalı-ı Amir, która jest szersza i dłuższa od poprzedniej, została zabrana z placu Divan-ı Ali.