Sequoyah urodził się w czirokeskiej wiosce Taskigi w Tennessee. Jego ojcem był prawdopodobnie Nathaniel Gist, handlarz. Jego matka była w części Czirokezką i została porzucona przez męża przed narodzinami Sequoyah. Sequoyah używał swojego czirokeskiego imienia aż do wieku męskiego, kiedy to przyjął nazwisko George Guess (tak jak rozumiał nazwisko ojca).

Skaleczony na całe życie w wypadku na polowaniu, Sequoyah został doskonałym srebrnikiem. Jako dorosły człowiek miał kontakty z białymi, które rozbudziły jego ciekawość „gadającymi liśćmi”, jak nazywał książki. W 1809 roku postanowił opanować ten sekret i zastosować go w swoim własnym narodzie. Po kilkunastu latach kpin i obelg wynalazł czirokeski alfabet składający się z 85 lub 86 znaków, który pozwalał na zapisanie każdego dźwięku w języku czirokeskim.

W 1821 roku Sequoyah zademonstrował swój wynalazek przed radą Czirokezów, która zatwierdziła jego pracę. W ciągu dwóch lat tysiące Czirokezów opanowało sylabariusz, co pobudziło druk książek w języku czirokeskim, a także gazet drukowanych częściowo w tym języku.

W 1823 roku Sequoyah udał się do Arkansas, by uczyć sylabariusza Czirokezów, którzy już wyemigrowali na zachód, a w 1828 roku przeniósł się z nimi do Oklahomy. Stał się dość aktywny w polityce plemiennej i był delegatem Czirokezów do Waszyngtonu w 1828 roku. Gdy jego sylabariusz okazał się sukcesem, Sequoyah poświęcił wiele czasu na studiowanie innych języków plemiennych w poszukiwaniu wspólnych elementów. Jego plemię doceniło znaczenie jego wkładu, gdy w 1841 r. przegłosowało dla niego dodatek, który stał się rentą w wysokości 300 dolarów.

Wcześniej w 1843 r. Sequoyah zainteresował się tradycją plemienną, która głosiła, że część narodu Cherokee wyemigrowała na zachód od rzeki Missisipi przed Rewolucją Amerykańską. Wyruszył na poszukiwanie tej grupy, wędrówkę, która zaprowadziła go na zachód i południe, i zmarł w sierpniu 1843 r., prawdopodobnie w stanie Tamaulipas w Meksyku.

Sequoyah jest upamiętniony przez stan Oklahoma, który umieścił jego pomnik w stolicy kraju. Również drzewo sekwoi, Sequoia, zostało nazwane na jego cześć, podobnie jak Park Narodowy Sequoia.