Indukcja porodu jest przeprowadzana na całym świecie z szerokiego zakresu wskazań matczynych i płodowych, w celu poprawy wyników ciąży. Doustny mizoprostol jest szeroko dyskutowany jako metoda indukcji porodu. Jest on rekomendowany do stosowania w tym wskazaniu przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), Międzynarodową Federację Ginekologii i Położnictwa (FIGO) oraz Kanadyjskie Towarzystwo Położników i Ginekologów (SOGC).1-3 Przegląd systematyczny porównujący misoprostol z cewnikiem Foleya i dinoprostonem sugeruje, że „doustny misoprostol do indukcji porodu jest bezpieczniejszy niż misoprostol dopochwowy i ma najniższy odsetek cięć cesarskich”.4 Niedawno zakończona analiza sieciowa i analiza kosztów-efektywności finansowana przez brytyjski Narodowy Instytut Badań nad Zdrowiem (NIHR) obejmowała 31 sposobów indukcji porodu ocenianych w 611 badaniach z udziałem ponad 100 000 uczestników. Miareczkowanie niskiej dawki doustnego mizoprostolu zostało uznane za najbardziej efektywną kosztowo metodę, a także miało korzystny profil bezpieczeństwa.5, 6 Misoprostol podjęzykowy lub policzkowy miał znacząco wyższy wskaźnik hiperstymulacji. Te ostatnie dowody stoją w sprzeczności z aktualnymi wytycznymi National Institute for Health and Care Excellence (NICE), które nie zalecają stosowania mizoprostolu, powołując się na to, że mizoprostol nie jest przeznaczony do indukcji porodu, a dokładne stężenie i niezawodne dostarczanie leku nie może być zagwarantowane, biorąc pod uwagę, że preparaty o niskiej dawce nie są dostępne.7

„Misoprostol doustny” nie jest jednak jedną jednostką, a autorzy przeglądów systematycznych zmagają się z dużą różnorodnością protokołów (Tabela 1). Opublikowane badania randomizowane mają szeroki zakres dawek misoprostolu (20-200 μg) i częstotliwości podawania (1-6 godzin). Niektóre protokoły używają pojedynczej dawki przez cały okres indukcji, podczas gdy inne eskalują dawkę aż do osiągnięcia pożądanego efektu. Niektóre używają misoprostolu wyłącznie do dojrzewania szyjki macicy i zastępują go infuzją oksytocyny, gdy tylko pęknięcie błon płodowych jest możliwe, podczas gdy inne stosują doustny misoprostol nieprzerwanie aż do porodu. Różnice nie kończą się jednak na tym. Do niedawna nie było komercyjnie produkowanych tabletek z niską dawką misoprostolu, więc klinicyści opracowali własne sposoby przygotowania i podawania zamierzonej dawki. Niektórzy lekarze dzielili małe i często kruche tabletki 200- lub 100-μg na kawałki. Inni sporządzali roztwory o stężeniu 1μg/ml, rozpuszczając tabletki w wodzie z kranu. Dopiero niedawno pojawiły się komercyjnie dostępne tabletki 25-μg (Cipla, Indie; Azanta A/S, Dania), ale nie są one jeszcze powszechnie dostępne.

Czy istnieją dowody wskazujące na wyższość któregokolwiek z tych protokołów? Analizy podgrup niektórych ważnych wyników klinicznych wykazują wyraźny efekt dawki. Na przykład, porównując doustny mizoprostol z dinoprostonem, wskaźnik hiperstymulacji wzrasta wraz ze wzrostem dawki początkowej z 25 do 200 μg.4 Wydaje się zatem, że istnieją korzyści w zakresie bezpieczeństwa wynikające z zastosowania dawek 20-25 μg, nawet jeśli mogą one skutkować wolniejszym procesem indukcji. Potwierdza to systematyczny przegląd badań, w których stosowano doustny mizoprostol w dawce 20-25 μg, w którym stwierdzono niższy odsetek cięć cesarskich i niższy odsetek hiperstymulacji w porównaniu ze standardowymi metodami indukcji.8 I podczas gdy w poprzednich badaniach badacze byli zmuszeni do stosowania pociętych tabletek 200 μg lub roztworu, obecnie dostępne są wysokiej jakości tabletki 25 μg. Wyniki randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) nad doustnym mizoprostolem 50mcg w porównaniu z cewnikiem Foleya w celu indukcji porodu wykazały równoważne bezpieczeństwo i skuteczność,9 podczas gdy tabletki mizoprostolu (25 μg) okazały się ostatnio bardziej skuteczne niż cewnik Foleya podawany doustnie w dużym badaniu indukcji porodu przeprowadzonym przez Medical Research Council (MRC).10

Użycie schematów, w których misoprostol jest podawany co 2 godziny jest wspierany przez badania farmakokinetyczne, które pokazują, że doustne misoprostol osiąga swój szczyt poziomu w surowicy w ciągu 30 minut, ale jego okres półtrwania jest tylko 90 minut, jak kwas misoprostol jest szybko metabolizowane przez wątrobę i wydalane przez nerki.11 W przypadku misoprostolu doustnego, podtrzymanie aktywności macicy następuje w ciągu 90 minut, a czas działania wynosi około 2 godzin.11 Schematy dawkowania 4-6 godzin wynikają z błędnego założenia, że dane farmakokinetyczne są takie same, jak w przypadku dawek dopochwowych.11

Nie wiadomo, czy niska dawka misoprostolu doustnego będzie skuteczniejsza, jeśli zostanie dostosowana do odpowiedzi klinicznej i czy istnieją korzyści z kontynuowania jego stosowania do końca porodu. W większości badań stosowano oksytocynę, aby kontynuować proces indukcji po zakończeniu dojrzewania szyjki macicy. Nie ulega wątpliwości, że oba podejścia wiążą się z poważnymi wyzwaniami logistycznymi i związanymi z bezpieczeństwem, zwłaszcza w warunkach ograniczonych zasobów.

Wlewy oksytocyny są znane z powodowania hiperstymulacji, zwłaszcza gdy, jak w wielu częściach świata, są stosowane bez elektronicznych regulatorów tempa. W miejscach, gdzie liczba personelu oddziału porodowego jest bardzo ograniczona, infuzja oksytocyny może być prowadzona bez nadzoru przez wiele godzin, bez możliwości sprawdzenia przez członka personelu jej tempa lub wpływu na skurcze macicy.12 Z kolei doustna dawka mizoprostolu musi być regularnie podawana przez wyszkolonego członka personelu, co wymusza pewnego rodzaju regularną ocenę kliniczną i zatrzymuje proces indukcji w przypadku nieobecności personelu. Tak więc mogą istnieć organizacyjne i związane z bezpieczeństwem korzyści z zastosowania małej dawki doustnego mizoprostolu zamiast oksytocyny w warunkach niskich zasobów. Potwierdza to ostatnie badanie randomizowane oksytocyny w porównaniu z doustnym roztworem mizoprostolu 20 μg podawanym co 2 godziny, które nie wykazało różnicy w głównych wynikach, ale zmniejszyło częstość hiperstymulacji w grupie stosującej mizoprostol.13 Ta przewaga doustnego mizoprostolu w małej dawce jest zgodna z metaanalizą sieciową, którą niedawno przeprowadziliśmy, oceniając metody indukcji porodu.5

Jakie są dalsze działania? Chociaż stosowanie leków poza wskazaniami jest nadal niezbędne w ciąży (na przykład betametazonu dla dojrzewania płuc płodu), klinicyści nadal obawiają się stosowania leków poza wskazaniami, gdy dostępne są oznaczone alternatywy. Opracowanie lub import komercyjnie dostępnej tabletki 25 μg licencjonowanej do indukcji porodu byłoby zatem dużym postępem i zapewniłoby ostateczny protokół. Do tego czasu zalecamy stosowanie tabletek lub roztworu 25 μg co 2 godziny. Wydaje się, że bezpieczne jest stosowanie ich aż do czasu porodu, a nie tylko do dojrzewania szyjki macicy; jednak stosowanie tego „rozszerzonego” protokołu powinno obejmować ścisłą obserwację i użycie ostrych leków tokolitycznych, gdy podejrzewa się hiperstymulację. Nie ma bezpośrednich porównań rozszerzonego protokołu ze standardowym schematem, ani stopniowego zwiększania dawki mizoprostolu do 50 μg. Jednakże, wydają się być bezpieczne i skuteczne w badaniach, w których zostały użyte. Konieczne są dalsze badania nad sposobami zmniejszenia niekorzystnych wyników w grupach wysokiego ryzyka (kobiety nieródki lub z blizną macicy), potencjalnie z wykorzystaniem kombinacji metod mechanicznych i uterotonicznych.

Idealnie, formalne badania farmakokinetyczne pomogłyby wyjaśnić różnice między tabletkami a roztworem doustnym oraz ustalić optymalną częstość stosowania najmniejszej skutecznej dawki. Niestety, takie badania są mało prawdopodobne, aby były wspierane przez firmy farmaceutyczne, ponieważ misoprostol jest zbyt tani, aby uzasadnić inwestycję. Również skojarzenie misoprostolu z przerywaniem ciąży nie pomaga, pomimo faktu, że jego właściwości uterotoniczne ratują życie w wielu krajach o niskich zasobach. Nie wiadomo jeszcze, czy publiczni fundatorzy w krajach o dużych zasobach sprostają temu wyzwaniu. Duże badanie kombinacji niskiej dawki doustnego mizoprostolu i oksytocyny w aktywnej fazie porodu w porównaniu z niską dawką doustnego mizoprostolu podawanego do momentu porodu wydaje się być oczywistym rozwiązaniem.

Ujawnienie interesów

Pełne ujawnienie interesów dostępne do wglądu online jako informacja dodatkowa.

Wkład w autorstwo

ZA miał oryginalny pomysł na ten artykuł. Pierwszy projekt został napisany przez ADW, a KN wniósł wkład w badania nad stosowanymi dawkami. Wszyscy autorzy przyczynili się do dalszej redakcji i zatwierdzili ostateczną wersję.

Finansowanie

Przypisy.