Refleksja na temat Meriwethera Lewisa po jego śmierci, Thomas Jefferson ubolewał nad stratą dla „jego kraju jednego z jego najbardziej cenionych obywateli, którego męstwo & inteligencja byłaby teraz zastosowana.” Lewis odebrał sobie życie 11 października 1809 roku, wzdłuż szlaku Natchez Trace w Grinder’s Inn, w drodze z doliny Missisipi do Waszyngtonu. Dla wielu jego śmierć była szokiem i zaskoczeniem, ale Lewis od dawna był podatny na to, co przyjaciele nazywali „melancholią”, a Jefferson opisał jako „afekt hipochondryczny”. Był również pod chmurą podejrzeń Kongresu w związku z zarządzaniem funduszami federalnymi na terytorium Luizjany, zarzutów, które skłoniły go do podróży do Waszyngtonu. Mimo to Lewis był bohaterem narodowym dzięki dowodzeniu Wyprawą Lewisa i Clarka, a jego polityczna przyszłość wydawała się pewna. Niektórzy historycy twierdzą, że zawiodło go również niedokończenie pisania dzienników wyprawy. Kiedy w 1814 roku oficjalne dzienniki w końcu się ukazały, stworzyły pierwszy szczegółowy obraz Kraju Oregonu.
Meriwether Lewis urodził się 18 sierpnia 1774 roku w pobliżu Charlottesville w Albemarle County w Wirginii. Jako nastolatek uczył się w szkole łacińskiej, a w wieku dwudziestu lat służył jako ochotnik w nowym rządzie federalnym, który siłą zwalczał osoby uchylające się od płacenia podatków. Wstąpiwszy do regularnej armii w 1795 roku, Lewis służył na zachodniej granicy pod kierownictwem swojego przyszłego dowódcy wyprawy Williama Clarka w 1796 roku, a w 1799 roku został awansowany na porucznika. Podczas służby zwrócił uwagę na swoją celność, pracowitość pod dowództwem i wytrwałość w obliczu wyzwań.
Prezydent Thomas Jefferson znał ojca Lewisa jako sąsiada i oficera armii (zginął podczas wojny rewolucyjnej) i zainteresował się stałym rozwojem młodego oficera w armii. W lutym 1801 roku poprosił Lewisa, by zamiast ubiegać się o dowództwo armii, służył jako jego osobisty sekretarz, czyli aide-de camp. Lewis chętnie się zgodził, mimo że Jefferson ostrzegał, iż będzie słabo opłacany, „tylko 500 D., co byłoby ledwie więcej niż ekwiwalentem twoich racji żywnościowych”
Lewis został awansowany na kapitana w marcu 1801 roku, a jego pierwszym obowiązkiem jako sekretarza prezydenta była ocena oficerów armii pod kątem planowanej redukcji sił zbrojnych. Ale to właśnie inne zadanie miało zdefiniować jego życie – kierowanie długo planowaną przez Jeffersona ekspedycją do zachodniej części Ameryki Północnej. Jako nastolatek w 1793 roku Lewis zaproponował, że dołączy do ekspedycji, której przywódcą miał zostać francuski naukowiec André Michaux. Podczas gdy ten plan i inne były frustrująco nieudane, w styczniu 1803 roku prezydent przekonał Kongres, by zatwierdził i sfinansował to, co miało stać się znane jako Korpus Odkrywców (Corps of Discovery).
W 1803 roku Jefferson skierował Lewisa do pracy nad przygotowaniami do wyprawy, wysyłając go do naukowców i techników w Lancaster i Filadelfii w Pensylwanii oraz Harper’s Ferry w Wirginii po porady i szkolenia w zakresie nawigacji, medycyny i uzbrojenia. Lewis zwerbował Williama Clarka, starszego od siebie o cztery lata, do współdzielenia przywództwa, i obaj wybrali członków ekspedycji i zorganizowali jej start w Wood River, niedaleko dzisiejszego St. Louis.
Przez dwadzieścia osiem miesięcy, od maja 1804 do września 1806 roku, trzydziestu trzech członków Korpusu podróżowało w górę rzeki Missouri łodzią i kajakiem, przez Góry Skaliste konno i pieszo, w dół rzeki Kolumbia kajakiem do Pacyfiku i wreszcie z powrotem do Stanów Zjednoczonych. Wyprawa wyróżniała się tym, że straciła tylko jednego członka (z powodu choroby), miała minimalne konflikty z grupami rdzennych mieszkańców (dwóch Indian zabitych), stworzyła setki map i prowadziła oficjalne dzienniki z podróży – ponad milion słów, które zawierają opisy i komentarze na temat ludzi, flory, fauny i krajobrazu. Cel ekspedycji był przede wszystkim naukowy, ale Jefferson polecił Lewisowi zwrócić uwagę na potencjalny handel, cenne zasoby naturalne i relacje polityczne z innymi narodami, które rościły sobie prawo do terytorium na Zachodzie.
Przez cały czas trwania wyprawy Lewis wykazywał się niezwykłym przywództwem. Jednak po powrocie znad Pacyfiku jego stosunek do rdzennych mieszkańców stał się mniej wyrozumiały, a konflikty z Indianami groziły zniszczeniem ekspedycji. Po powrocie do domu Lewis z radością przyjął swoje doświadczenia na Zachodzie, m.in. ubrał się w futrzaną pelerynę podarowaną mu przez wodza Lemhi z dzisiejszego Idaho na portret Charlesa Saint-Mémina, który przedstawił go jako bohaterskiego odkrywcę pogranicza.
Objęcie przez Lewisa stanowiska gubernatora Terytorium Luizjany obejmowało zarządzanie dostępem handlarzy futer do wiosek indiańskich, nadzorowanie amerykańskich operacji wojskowych i egzekwowanie polityki mającej zapewnić Amerykanom kontrolę nad rozległym regionem rzeki Missouri. Jednak jego kierownictwo spotkało się z krytyką ze strony sekretarza terytorialnego Fredericka Batesa i sekretarza wojny Williama Eustisa w Waszyngtonie. 25 lipca 1809 roku Bates skomentował stan Lewisa: „Nasz Gov. Lewis, z najlepszymi intencjami na świecie, obawiam się, że traci grunt pod nogami. Od 12 miesięcy mówi o opuszczeniu kraju. Każdy uważa, że w ciągu kilku tygodni na pewno odejdzie.”
Jego śmierć z własnej ręki na Natchez Trace od dawna jest kwestionowana. Niektórzy twierdzili, że Lewis został zamordowany przez nieznanych napastników, być może rabusiów; ale prawie wszyscy historycy, którzy ocenili dowody, doszli do wniosku, że popełnił samobójstwo. To, dlaczego odebrał sobie życie, pozostaje kwestią sporną, z przyczynami sięgającymi od obłąkania spowodowanego syfilisem, poprzez zaburzenia równowagi poznawczej spowodowane utrzymującą się malarią, aż po skutki dwubiegunowych zaburzeń psychicznych. Grób Meriwethera Lewisa i pamiątkowy obelisk znajdują się na Natchez Trace w pobliżu miejsca Grinder’s Stand w Lewis County, Tennessee.