Russell beim Toronto International Film Festival 2009
Russell trat zum ersten Mal im Alter von 15 Jahren im Fernsehen auf, als Darstellerin in der All-New Mickey Mouse Club Varieté-Show auf dem Disney Channel. Sie war von 1991 bis 1994 in der Show zu sehen, was die Staffeln vier bis sechs umfasste.
1992 trat Russell in Honey, I Blew Up the Kid auf und 1993 hatte sie eine Rolle in der Sitcom Boy Meets World als Nichte des Charakters Mr. Feeny. Russell erschien auf Married… with Children in einer Episode von 1995 („Radio Free Trumaine“, Produktion 9.24). Danach spielte sie in mehreren Film- und Fernsehrollen, unter anderem 1996 in dem Fernsehfilm The Babysitter’s Seduction. Im selben Jahr hatte sie auch eine Rolle in der kurzlebigen Seifenopernserie Malibu Shores.
1994 erschien Russell als die „andere Frau“ in Bon Jovis Musikvideo „Always“. 1997 spielte sie in zwei Episoden von Roar mit.
Von 1998 bis 2002 spielte Russell die Titelrolle in der erfolgreichen WB Network-Serie Felicity. Für die Rolle wurde sie 1999 mit einem Golden Globe ausgezeichnet. Russells langes, lockiges Haar war eines der bestimmenden Merkmale ihres Charakters, und ihr Frisurenwechsel zu Beginn der zweiten Staffel der Serie wurde von einigen spekuliert, um einen signifikanten Rückgang der Einschaltquoten der Serie verursacht zu haben.
Während der Laufzeit der Serie erschien Russell in den Filmen Eight Days a Week, The Curve und Mad About Mambo, die alle nur begrenzte Veröffentlichungen in Nordamerika erhielten. Ihre nächste Rolle war in dem Film We Were Soldiers (2002), in dem sie die Ehefrau eines US-Soldaten während des Vietnamkriegs spielte. Der Film wurde zwei Monate vor dem Ende von Felicity veröffentlicht.
Nach dem Ende von Felicity zog Russell nach New York City und gab 2004 ihr Bühnendebüt am Off-Broadway in Neil LaButes Fat Pig. 2005 kehrte sie zum Fernsehen und zum Film zurück, beginnend mit einem Auftritt in dem Hallmark Hall of Fame Fernsehfilm The Magic of Ordinary Days, dem Kinofilm The Upside of Anger und der Fernseh-Miniserie Into the West. Unter der Regie von Mission: Impossible III im Jahr 2005 fragte J. J. Abrams Russell, ob sie der Besetzung beitreten wolle und sie sagte zu. Sie wurde für die Rolle der Lois Lane in Superman Returns getestet, verlor die Rolle aber an Kate Bosworth.
Mitte 2006 wurde Russell als Promi-Sprecherin für CoverGirl-Kosmetik ausgewählt. Im Sommer 2007 trat Russell in The Keri Kronicles auf, einer Reality-Show-Sitcom, die von CoverGirl gesponsert und auf MySpace ausgestrahlt wurde; die Show wurde in Russells Haus in Manhattan gefilmt und beleuchtete ihr Leben. Ebenfalls 2007 spielte sie Melody in der NBC-Serie Scrubs.
Russell spielte als nächstes in dem Film Waitress, in dem sie zum vierten Mal eine schwangere Frau spielte. Ihre Darbietung wurde von den Kritikern positiv aufgenommen, wobei Michael Sragow von der Baltimore Sun schrieb, dass Russells Darstellung „ästhetischen Charakter“ habe und „Zärtlichkeit und Wildheit mit stiller Hitze“ vereine. Im Jahr 2007 spielte Russell auch Rollen in Grimm Love (für die deutsche Veröffentlichung unter dem Titel Rohtenburg), in dem sie Katie Armstrong spielte, eine Doktorandin, die ihre Doktorarbeit über einen berüchtigten Kannibalen-Mordfall schreibt, und in dem Thriller The Girl in the Park.
Russell trat als nächstes in August Rush auf, der im November 2007 erschien. Außerdem erschien sie am 11. November 2007 auf dem Cover des Magazins Page Six der New York Post. Russell erschien später in Bedtime Stories. In einem Auftritt bei The View am 15. Dezember 2008 sagte Russell, dass sie die Rolle bekam, weil Adam Sandlers Frau Jackie sie in Waitress gesehen hatte und sie für den Film vorschlug. Russell verkörperte Wonder Woman in einem Direct-to-Video-Animationsfilm, der am 3. März 2009 veröffentlicht wurde.
Russell spielte die Hauptrolle in dem von Tom Vaughan verfilmten Film Extraordinary Measures für CBS Films. Das Drama, das am 6. April 2009 mit den Dreharbeiten begann und am 22. Januar 2010 veröffentlicht wurde, war der erste Film, der für die neue Firma in Produktion ging. Russell spielte Aileen Crowley, eine Mutter, die versucht, ein normales Leben zu Hause für ihre kranken Kinder aufzubauen, während ihr Mann und ein unkonventioneller Wissenschaftler einen Wettlauf gegen die Zeit führen, um ein Heilmittel zu finden.
Russell spielte von 2010 bis 2011 in der Fox-Serie Running Wilde mit.
Von 2013 bis 2018 spielte sie in der FX-Dramaserie The Americans die Rolle der Elizabeth Jennings, einer verdeckten russischen KGB-Spionin, die als Amerikanerin in der Zeit des Kalten Krieges der 1980er Jahre lebt. Sie trat gegenüber Matthew Rhys auf, der den Ehemann und Spionagepartner ihrer Figur darstellt. Russell und Rhys wurden während dieser Zeit Partner im wirklichen Leben. Die Serie endete nach sechs Staffeln.
Im Jahr 2013 spielte Russell in dem Science-Fiction-Horrorfilm „Dark Skies“ und der romantischen Komödie „Austenland“ mit. Im Jahr 2014 spielte Russell in dem Science-Fiction-Actionfilm Dawn of the Planet of the Apes, einer Fortsetzung des Films Rise of the Planet of the Apes von 2011. Später spielte sie die Rolle der Serena Knight in dem historischen Kriegsfilm Free State of Jones aus dem Jahr 2016.
Im Juli 2018 wurde bekannt, dass Russell zum Cast des Films Star Wars: The Rise of Skywalker gehört, der am 20. Dezember 2019 in die Kinos kommt. Der Film brachte sie wieder mit J.J. Abrams zusammen, mit dem sie bereits bei Felicity und Mission: Impossible III.
Im August 2018 wurde bekannt gegeben, dass Russell die Hauptrolle der Anna in der ersten Broadway-Wiederaufnahme von Lanford Wilsons Stück Burn This übernehmen wird. Die Aufführungen begannen im März 2019 am Hudson Theatre.