Russell po raz pierwszy pojawiła się w telewizji w wieku 15 lat jako członek obsady programu All-.New Mickey Mouse Club variety show na kanale Disney Channel. Występowała w nim od 1991 do 1994 roku, obejmując sezony od czwartego do szóstego.
W 1992 roku Russell pojawiła się w filmie Honey, I Blew Up the Kid, a w 1993 roku miała rolę w sitcomie Boy Meets World jako siostrzenica pana Feeny’ego. Russell pojawiła się w serialu Married… with Children w odcinku z 1995 roku („Radio Free Trumaine”, produkcja 9.24). Następnie wystąpiła w kilku rolach filmowych i telewizyjnych, w tym w filmie telewizyjnym „The Babysitter’s Seduction” z 1996 roku. W tym samym roku miała również rolę w krótkotrwałej telenoweli Malibu Shores.
W 1994 roku, Russell pojawiła się jako „druga kobieta” w teledysku Bon Jovi „Always”. W 1997 roku pojawiła się w dwóch odcinkach Roar.
Od 1998 do 2002 roku Russell występowała jako tytułowa bohaterka w odnoszącym sukcesy serialu sieci WB Felicity. W 1999 roku zdobyła za tę rolę Złoty Glob. Długie, kręcone włosy Russell były jedną z cech charakterystycznych jej postaci, a jej zmiana fryzury na początku drugiego sezonu serialu była spekulowana przez niektórych jako przyczyna znacznego spadku oglądalności serialu.
Podczas trwania serialu, Russell pojawiła się w filmach Eight Days a Week, The Curve, oraz Mad About Mambo, z których wszystkie otrzymały jedynie ograniczone wydania w Ameryce Północnej. Jej następną rolą był film We Were Soldiers (2002), w którym zagrała żonę amerykańskiego żołnierza podczas wojny w Wietnamie. Film został wydany dwa miesiące przed zakończeniem emisji Felicity.
Po zakończeniu Felicity, Russell przeniosła się do Nowego Jorku i zadebiutowała na scenie off-Broadway w 2004 roku w sztuce Neila LaBute’a Fat Pig. W 2005 roku powróciła do telewizji i filmu, zaczynając od występu w filmie telewizyjnym Hallmark Hall of Fame The Magic of Ordinary Days, filmie teatralnym The Upside of Anger oraz miniserialu telewizyjnym Into the West. Reżyserując Mission: Impossible III w 2005 roku, J.J. Abrams poprosił Russell o dołączenie do obsady, a ona się zgodziła. Była testowana do roli Lois Lane w Superman Returns, ale straciła tę rolę na rzecz Kate Bosworth.
W połowie 2006 roku Russell została wybrana na rzeczniczkę kosmetyków CoverGirl. W lecie 2007 roku Russell pojawiła się w The Keri Kronicles, reality show sitcom sponsorowanym przez CoverGirl i emitowanym na MySpace; program został nakręcony w domu Russell na Manhattanie i pokazał jej życie. W 2007 roku zagrała również Melody w serialu NBC Scrubs.
Russell wystąpiła następnie w filmie Kelnerka, w którym po raz czwarty zagrała kobietę w ciąży. Jej występ został pozytywnie przyjęty przez krytyków, a Michael Sragow z The Baltimore Sun napisał, że występ Russell miał „estetyczny charakter” i „włada czułością i zaciętością z cichym żarem”. W 2007 roku Russell zagrała również w filmie Grimm Love (niemiecki tytuł Rohtenburg), w którym wcieliła się w Katie Armstrong, studentkę, która pisze pracę dyplomową na temat niesławnej sprawy morderstwa kanibala, oraz w thrillerze The Girl in the Park.
Russell wystąpiła w filmie August Rush, wydanym w listopadzie 2007 roku. Pojawiła się również na okładce magazynu New York Post’s Page Six 11 listopada 2007 roku. Russell później pojawił się w Bedtime Stories. W programie The View 15 grudnia 2008 roku, Russell powiedziała, że dostała rolę, ponieważ żona Adama Sandlera Jackie widziała ją w Waitress i zasugerowała ją do tego filmu. Russell głos Wonder Woman w direct-to-video animowany funkcji wydany na 3 marca 2009.
Russell gwiazdą w Tom Vaughan-helmed Extraordinary Measures dla CBS Films. Dramat, który rozpoczął filmowanie w dniu 6 kwietnia 2009 roku i został wydany w dniu 22 stycznia 2010 roku, był pierwszym filmem, który wszedł do produkcji dla nowej firmy. Russell zagrała Aileen Crowley, matkę, która próbuje zbudować normalne życie domowe dla swoich chorych dzieci, podczas gdy jej mąż i niekonwencjonalny naukowiec ścigają się z czasem, aby znaleźć lekarstwo.
Russell wystąpił w serialu Fox Running Wilde od 2010 do 2011 roku.
Od 2013 do 2018 roku występowała w serialu dramatycznym FX The Americans, grając Elizabeth Jennings, głęboko zakonspirowanego rosyjskiego szpiega KGB, żyjącego jako Amerykanin w czasach zimnej wojny w latach 80-tych. Występowała naprzeciwko Matthew Rhysa, który portretuje męża i partnera szpiegowskiego jej postaci. Russell i Rhys stali się partnerami w prawdziwym życiu w tym czasie. Serial zakończył się po sześciu sezonach.
W 2013 roku Russell wystąpił w horrorze science-fiction Dark Skies oraz w komedii romantycznej Austenland. W 2014 roku Russell wystąpiła w filmie akcji science fiction Dawn of the Planet of the Apes, sequelu filmu Rise of the Planet of the Apes z 2011 roku. Później wystąpiła jako Serena Knight w historycznym filmie wojennym z 2016 roku Free State of Jones.
W lipcu 2018 roku ogłoszono, że Russell dołączyła do obsady filmu Gwiezdne wojny: Powstanie Skywalkera, który został wydany 20 grudnia 2019 roku. Film ponownie połączył ją z J.J. Abramsem, z którym pracowała wcześniej przy Felicity i Mission: Impossible III.
W sierpniu 2018 roku Russell został ogłoszony, aby wystąpić jako Anna w pierwszym broadwayowskim odrodzeniu sztuki Lanforda Wilsona Burn This. Występy rozpoczęły się w marcu 2019 roku w Hudson Theatre.