Russell verscheen op 15-jarige leeftijd voor het eerst op televisie als castlid van de All-New Mickey Mouse Club op Disney Channel. Ze speelde van 1991 tot 1994 in de show, in de seizoenen vier tot en met zes.
In 1992 speelde Russell in Honey, I Blew Up the Kid en in 1993 had ze een rol in de sitcom Boy Meets World als het nichtje van personage Mr Feeny. Russell verscheen in 1995 in Married… with Children in een aflevering (“Radio Free Trumaine”, productie 9.24). Daarna speelde ze in verschillende film- en televisierollen, waaronder de in 1996 gemaakte tv-film The Babysitter’s Seduction. Dat jaar had ze ook een rol in de kortstondige soapserie Malibu Shores.
In 1994 verscheen Russell als de “andere vrouw” in Bon Jovi’s videoclip “Always”. In 1997 was ze te zien in twee afleveringen van Roar.
Van 1998 tot 2002 speelde Russell de hoofdrol in de succesvolle WB Network serie Felicity. In 1999 won ze een Golden Globe voor deze rol. Russell’s lange krullende haar was een van de karakteristieke eigenschappen van haar personage, en haar kapselverandering aan het begin van het tweede seizoen van de serie werd door sommigen gezien als de oorzaak van een aanzienlijke daling in de kijkcijfers.
Tijdens de serie speelde Russell in de films Eight Days a Week, The Curve, en Mad About Mambo, die allemaal slechts een beperkte release kregen in Noord-Amerika. Haar volgende rol was in de film We Were Soldiers (2002), waarin ze de vrouw speelt van een Amerikaanse militair tijdens de Vietnamoorlog. De film kwam twee maanden voor het einde van Felicity uit
Toen Felicity eindigde, verhuisde Russell naar New York City en maakte in 2004 haar off-Broadway toneeldebuut in Neil LaBute’s Fat Pig. In 2005 keerde ze terug naar televisie en film, te beginnen met een optreden in de Hallmark Hall of Fame-televisiefilm The Magic of Ordinary Days, de bioscoopfilm The Upside of Anger en de tv-miniserie Into the West. Als regisseur van Mission: Impossible III in 2005, vroeg J. J. Abrams Russell om bij de cast te komen en ze accepteerde. Ze werd getest voor de rol van Lois Lane in Superman Returns, maar verloor de rol aan Kate Bosworth.
Midden 2006 werd Russell gekozen als woordvoerster voor CoverGirl cosmetics. In de zomer van 2007 verscheen Russell in The Keri Kronicles, een reality show sitcom gesponsord door CoverGirl en uitgezonden op MySpace; de show werd gefilmd in Russell’s huis in Manhattan en belichtte haar leven. In 2007 speelde ze Melody in de NBC-show Scrubs.
Russell speelde vervolgens in de film Waitress, waarin ze voor de vierde keer een zwangere vrouw speelde. Haar optreden werd positief ontvangen door critici, waarbij Michael Sragow van The Baltimore Sun schreef dat Russells optreden “esthetisch karakter” had en “tederheid en felheid met rustige warmte hanteert”. In 2007 speelde Russell ook rollen in Grimm Love (getiteld Rohtenburg voor de Duitse release), waarin ze Katie Armstrong speelde, een afgestudeerde student die haar scriptie schrijft over een beruchte moordzaak met kannibalen, en de thriller The Girl in the Park.
Russell verscheen vervolgens in August Rush, uitgebracht in november 2007. Ze verscheen ook op de cover van de New York Post’s Page Six magazine op 11 november 2007. Russell verscheen later in Bedtime Stories. In een optreden in The View op 15 december 2008, zei Russell dat ze de rol kreeg omdat Adam Sandler’s vrouw Jackie haar had gezien in Waitress en haar voorstelde voor de film. Russell sprak de stem in van Wonder Woman in een direct-to-video tekenfilm die op 3 maart 2009 werd uitgebracht.
Russell speelde in het door Tom Vaughan gehelmde Extraordinary Measures voor CBS Films. Het drama, dat begon te filmen op 6 april 2009, en werd uitgebracht op 22 januari 2010, was de eerste film die in productie ging voor het nieuwe bedrijf. Russell speelde Aileen Crowley, een moeder die probeert een normaal thuisleven op te bouwen voor haar zieke kinderen terwijl haar man en een onconventionele wetenschapper tegen de tijd racen om een remedie te vinden.
Russell speelde van 2010 tot 2011 in de Fox-serie Running Wilde.
Van 2013 tot 2018 speelde ze in de FX-dramaserie The Americans, waarin ze Elizabeth Jennings speelde, een deep-undercover Russische KGB-spion die als Amerikaan leeft in het tijdperk van de Koude Oorlog in de jaren tachtig. Ze verscheen tegenover Matthew Rhys, die de echtgenoot en spionagepartner van haar personage portretteert. Russell en Rhys werden partners in het echte leven gedurende deze tijd. De serie eindigde na zes seizoenen.
In 2013 speelde Russell in de science-fiction horrorfilm Dark Skies en de romantische komediefilm Austenland. In 2014 speelde Russell in de sciencefiction actiefilm Dawn of the Planet of the Apes, een vervolg op de film Rise of the Planet of the Apes uit 2011. Later speelde ze als Serena Knight in de historische oorlogsfilm Free State of Jones uit 2016.
In juli 2018 werd aangekondigd dat Russell zich had aangesloten bij de cast van de film Star Wars: The Rise of Skywalker, die op 20 december 2019 werd uitgebracht. De film herenigde haar met J.J. Abrams, met wie ze had samengewerkt aan Felicity en Mission: Impossible III.
In augustus 2018 werd Russell aangekondigd om de hoofdrol te spelen als Anna in de eerste Broadway-revival van Lanford Wilson’s toneelstuk Burn This. De voorstellingen begonnen in maart 2019 in het Hudson Theatre.