Russell è apparsa per la prima volta in televisione a 15 anni come membro del cast del All-New Mickey Mouse Club su Disney Channel. È stata nello show dal 1991 al 1994, comprendendo le stagioni dalla quarta alla sesta.
Nel 1992, la Russell è apparsa in Honey, I Blew Up the Kid e nel 1993, ha avuto un ruolo nella sitcom Boy Meets World come nipote del signor Feeny. La Russell è apparsa in Sposati… con figli in un episodio del 1995 (“Radio Free Trumaine”, produzione 9.24). Successivamente ha recitato in diversi ruoli cinematografici e televisivi, tra cui il film made-for-television del 1996 The Babysitter’s Seduction. Quell’anno ebbe anche un ruolo nella serie soap opera di breve durata Malibu Shores.
Nel 1994, la Russell apparve come “altra donna” nel video musicale di Bon Jovi “Always”. Nel 1997, è apparsa in due episodi di Roar.
Dal 1998 al 2002, la Russell ha interpretato il personaggio principale della serie di successo della WB Network Felicity. Nel 1999 ha vinto un Golden Globe per questo ruolo. I lunghi capelli ricci della Russell erano una delle caratteristiche del suo personaggio, e il suo cambio di acconciatura all’inizio della seconda stagione dello show è stato ipotizzato da alcuni per aver causato un calo significativo negli ascolti dello show.
Durante la serie, la Russell è apparsa nei film Eight Days a Week, The Curve, e Mad About Mambo, tutti film che hanno ricevuto solo uscite limitate in Nord America. Il suo ruolo successivo fu nel film We Were Soldiers (2002), interpretando la moglie di un soldato degli Stati Uniti durante la guerra del Vietnam. Il film è uscito due mesi prima della fine di Felicity.
Quando Felicity è finito, la Russell si è trasferita a New York City e ha fatto il suo debutto teatrale off-Broadway nel 2004 in Fat Pig di Neil LaBute. Nel 2005 è tornata alla televisione e al cinema, iniziando con un’apparizione nel film televisivo Hallmark Hall of Fame The Magic of Ordinary Days, nel film teatrale The Upside of Anger e nella miniserie televisiva Into the West. Dirigendo Mission: Impossible III nel 2005, J. J. Abrams chiese alla Russell di unirsi al cast e lei accettò. È stata provinata per il ruolo di Lois Lane in Superman Returns, ma ha perso il ruolo a favore di Kate Bosworth.
A metà del 2006, la Russell è stata scelta come testimonial per i cosmetici CoverGirl. Nell’estate del 2007, la Russell è apparsa in The Keri Kronicles, una sitcom reality show sponsorizzata da CoverGirl e in onda su MySpace; lo show è stato girato a casa della Russell a Manhattan e ha messo in luce la sua vita. Sempre nel 2007, ha interpretato Melody nello show della NBC Scrubs.
Russell ha poi recitato nel film Waitress, che ha segnato la quarta volta che ha interpretato una donna incinta. La sua performance è stata accolta positivamente dalla critica, con Michael Sragow del Baltimore Sun che ha scritto che la performance della Russell ha “carattere estetico” e “gestisce la tenerezza e la ferocia con calore tranquillo”. Nel 2007, la Russell ha anche completato i ruoli in Grimm Love (intitolato Rohtenburg per l’uscita tedesca), in cui interpreta Katie Armstrong, una studentessa laureata che scrive la sua tesi su un famigerato caso di omicidio cannibale, e il thriller The Girl in the Park.
Russell è apparsa successivamente in August Rush, uscito nel novembre 2007. È apparsa anche sulla copertina della rivista Page Six del New York Post l’11 novembre 2007. La Russell è poi apparsa in Bedtime Stories. In un’apparizione su The View il 15 dicembre 2008, la Russell ha detto di aver ottenuto la parte perché Jackie, la moglie di Adam Sandler, l’aveva vista in Waitress e l’aveva suggerita per il film. La Russell ha doppiato Wonder Woman in un film d’animazione direct-to-video uscito il 3 marzo 2009.
Russell ha recitato nel film Extraordinary Measures di Tom Vaughan per la CBS Films. Il dramma, che ha iniziato le riprese il 6 aprile 2009 ed è uscito il 22 gennaio 2010, è stato il primo film ad andare in produzione per la nuova società. La Russell ha interpretato Aileen Crowley, una madre che cerca di costruire una normale vita domestica per i suoi figli malati mentre suo marito e uno scienziato non convenzionale corrono contro il tempo per trovare una cura.
Russell ha recitato nella serie della Fox Running Wilde dal 2010 al 2011.
Dal 2013 al 2018, ha recitato nella serie drammatica di FX The Americans, interpretando Elizabeth Jennings, una spia russa del KGB sotto copertura che vive come americana nell’era della Guerra Fredda degli anni ’80. È apparsa al fianco di Matthew Rhys, che ritrae il marito e compagno di spionaggio del suo personaggio. Russell e Rhys sono diventati partner nella vita reale durante questo periodo. La serie è terminata dopo sei stagioni.
Nel 2013, la Russell ha recitato nel film horror fantascientifico Dark Skies e nel film commedia romantica Austenland. Nel 2014, la Russell ha recitato nel film d’azione fantascientifico L’alba del pianeta delle scimmie, sequel del film del 2011 Rise of the Planet of the Apes. In seguito ha recitato nel ruolo di Serena Knight nel film storico di guerra Free State of Jones del 2016.
Nel luglio 2018, la Russell è stata annunciata l’entrata nel cast del film Star Wars: The Rise of Skywalker, uscito il 20 dicembre 2019. Il film la riunisce con J.J. Abrams, con cui aveva lavorato in Felicity e Mission: Impossible III.
Nell’agosto 2018, la Russell è stata annunciata per interpretare Anna nel primo revival a Broadway della commedia Burn This di Lanford Wilson. Le rappresentazioni sono iniziate a marzo 2019 all’Hudson Theatre.