ラッセルは15歳のとき、ディズニー・チャンネルのバラエティ番組「オール・ニュー・ミッキー・マウス・クラブ」のキャストとして、初めてテレビに出演しました。ディズニー・チャンネルのバラエティ番組「オール・ニュー・ミッキー・マウス・クラブ」のキャストとして、15歳で初めてテレビに出演しました。
1992年には「Honey, I Blew Up the Kid」に出演し、1993年にはシットコム「Boy Meets World」にMr.Feenyの姪役として出演しました。 また、「Married…with Children」の1995年のエピソード（「Radio Free Trumaine」、制作9.24）にも出演しています。 その後、1996年のテレビ放映用映画「The Babysitter’s Seduction」をはじめ、いくつかの映画やテレビ番組に出演しました。
1994年、ラッセルはBon Joviのミュージック・ビデオ「Always」に “もう一人の女性 “として出演しました。
1998年から2002年にかけては、WBネットワークの人気シリーズ「フェリシティ」にタイトルキャラクターとして出演しました。 1999年にはこの役でゴールデングローブ賞を受賞しています。
番組中、ラッセルは映画「Eight Days a Week」、「The Curve」、「Mad About Mambo」に出演しましたが、いずれも北米では限定的にしか公開されませんでした。 次に出演したのは、映画「We Were Soldiers」（2002年）で、ベトナム戦争中の米国軍人の妻を演じました。
「Felicity」が終了した後、ラッセルはニューヨークに移り住み、2004年にニール・ラビュートの「Fat Pig」でオフブロードウェイの舞台にデビューしました。 2005年には、ホールマーク・ホール・オブ・フェイムのテレビ映画「The Magic of Ordinary Days」、劇場映画「The Upside of Anger」、テレビミニシリーズ「Into the West」に出演するなど、テレビや映画に復帰しました。 2005年には「Mission.Impossible III」を監督。 2005年に『ミッション：インポッシブルIII』を監督したJ.J.エイブラムスは、ラッセルにキャストへの参加を求め、彼女はそれを受け入れました。
2006年半ば、ラッセルはCoverGirl化粧品のスポークスウーマンに抜擢されました。 2007年夏には、CoverGirlがスポンサーとなりMySpaceで放送されたリアリティ番組「The Keri Kronicles」に出演。 また、2007年には、NBCの番組「Scrubs」にメロディ役で出演しています。
ラッセルは次に映画「ウェイトレス」に出演し、4度目の妊婦役を演じました。 彼女の演技は批評家から好意的に受け止められ、「ボルチモア・サン」紙のマイケル・スラゴウ氏は、ラッセルの演技には「審美的な個性」があり、「優しさと激しさを静かな熱さで操る」と書いています。 2007年には、悪名高い人肉殺人事件について論文を書く大学院生ケイティ・アームストロングを演じた『Grimm Love』（ドイツ公開時のタイトルは『Rohtenburg』）や、スリラー映画『The Girl in the Park』に出演しました。 また、2007年11月11日には、ニューヨーク・ポスト紙のページ・シックス誌の表紙を飾りました。 ラッセルはその後、『Bedtime Stories』に出演。 2008年12月15日に放送された「The View」に出演した際、ラッセルは、アダム・サンドラーの妻ジャッキーが「ウェイトレス」に出演していた彼女を見て、この映画に提案したことがきっかけでこの役を得たと語っています。
ラッセルは、2009年3月3日に公開されたダイレクト・トゥ・ビデオの長編アニメで、ワンダーウーマンの声を担当しました。
ラッセルは、CBSフィルムのトム・ヴォーン監督作品「Extraordinary Measures」に主演しました。 2009年4月6日に撮影を開始し、2010年1月22日に公開されたこのドラマは、新会社にとって最初の制作作品となりました。 ラッセルは、夫と型破りな科学者が治療法を見つけるために時間との戦いを繰り広げる中、病気の子どもたちのために普通の家庭生活を築こうとする母親、アイリーン・クロウリーを演じました。
ラッセルは2010年から2011年にかけて、フォックスのシリーズ「Running Wilde」に出演しました。
2013年から2018年まで、FXのドラマシリーズ「The Americans」に主演し、1980年代の冷戦時代にアメリカ人として暮らすロシアKGBの極秘スパイ、エリザベス・ジェニングスを演じました。 彼女は、主人公の夫でありスパイのパートナーを演じるマシュー・リースの相手役として出演しました。 ラッセルとリースは、この時期に実生活でもパートナーとなりました。 このシリーズは6シーズンで終了しました。
2013年、ラッセルはSFホラー映画「Dark Skies」とラブコメ映画「Austenland」に出演しました。 2014年、ラッセルは2011年に公開された映画『猿の惑星の成り上がり』の続編であるSFアクション映画『Dawn of the Planet of the Apes』に主演しました。 その後、2016年の歴史的戦争映画『フリー・ステート・オブ・ジョーンズ』にセリーナ・ナイト役で出演しました。
2018年7月、ラッセルは2019年12月20日に公開された映画『スター・ウォーズ：ザ・ライズ・オブ・スカイウォーカー』のキャストに加わったことが発表されました。 この映画では、『フェリシティ』や『ミッション：インポッシブル』で共演したJ.J.エイブラムスと再会しました。
2018年8月、ラッセルはランフォード・ウィルソンの戯曲『Burn This』のブロードウェイ初のリバイバル公演にアンナ役で出演することが発表されました。 2019年3月にハドソン・シアターで公演を開始しました。
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