Russell apareceu pela primeira vez na televisão aos 15 anos de idade como membro do elenco do All-Novo programa de variedades do Mickey Mouse Club no canal Disney. Esteve no programa de 1991 a 1994, abrangendo estações quatro a seis.
Em 1992, Russell apareceu em Honey, I Blew Up the Kid e em 1993, teve um papel na sitcom Boy Meets World como personagem sobrinha do Sr. Feeny. Russell apareceu em Married… with Children num episódio de 1995 (“Radio Free Trumaine”, produção 9.24). Posteriormente, estrelou em vários papéis de filme e televisão, incluindo o filme “The Babysitter’s Seduction”, feito para a televisão em 1996. Nesse ano ela também teve um papel na série de novelas de curta duração Malibu Shores.
Em 1994, Russell apareceu como a “outra mulher” no vídeo musical “Always” do Bon Jovi. Em 1997, ela apareceu em dois episódios de Roar.
De 1998 a 2002, Russell estrelou como personagem de título na bem sucedida série da Rede WB Felicity. Em 1999, ganhou um Globo de Ouro para o papel. O cabelo longo e encaracolado de Russell foi uma das características definidoras da sua personagem, e a sua mudança de penteado no início da segunda temporada do programa foi especulada por alguns como tendo causado uma queda significativa na classificação do programa.
Durante a temporada do programa, Russell apareceu nos filmes Oito Dias por Semana, A Curva, e Louco Sobre o Mambo, todos os quais receberam apenas lançamentos limitados na América do Norte. O seu próximo papel foi no filme We Were Soldiers (2002), interpretando a esposa de um militar dos Estados Unidos durante a Guerra do Vietname. O filme foi lançado dois meses antes do fim da carreira de Felicity.
Quando Felicity terminou, Russell mudou-se para Nova Iorque e fez a sua estreia fora da Broadway em 2004 em Neil LaBute’s Fat Pig. Em 2005, regressou à televisão e ao cinema, começando com uma aparição no filme televisivo Hallmark Hall of Fame The Magic of Ordinary Days, no filme teatral The Upside of Anger, e na minissérie de televisão Into the West. A Missão de Realização: Impossível III em 2005, J. J. Abrams pediu a Russell para se juntar ao elenco e ela aceitou. Foi testada para o papel de Lois Lane no Superman Returns, mas perdeu o papel para Kate Bosworth.
Em meados de 2006, Russell foi escolhida para ser uma porta-voz celebridade da CoverGirl cosmetics. No Verão de 2007, Russell apareceu em The Keri Kronicles, um reality show sitcom patrocinado pela CoverGirl e transmitido no MySpace; o programa foi filmado na casa de Russell, em Manhattan, e destacou a sua vida. Também em 2007, interpretou Melody no programa da NBC Scrubs.
Russell estrelou a seguir no filme Waitress, que marcou a quarta vez que interpretou uma mulher grávida. A sua actuação foi recebida positivamente pelos críticos, com Michael Sragow de O Sol de Baltimore a escrever que a actuação de Russell tinha “carácter estético” e “tem ternura e ferocidade com calor silencioso”. Em 2007, Russell também completou papéis em Grimm Love (intitulado Rohtenburg para o seu lançamento alemão), no qual interpretou Katie Armstrong, uma estudante graduada que escreve a sua tese sobre um infame caso de homicídio canibal, e o thriller The Girl in the Park.
Russell apareceu a seguir em Agosto Rush, lançado em Novembro de 2007. Ela também apareceu na capa da revista Page Six do New York Post, a 11 de Novembro de 2007. Russell apareceu mais tarde na revista Bedtime Stories. Numa aparição no The View em 15 de Dezembro de 2008, Russell disse que conseguiu o papel porque a esposa de Adam Sandler, Jackie, a tinha visto na Waitress e sugeriu-a para o filme. Russell deu voz à Mulher Maravilha numa longa-metragem de animação directa para vídeo lançada a 3 de Março de 2009.
Russell estrelou no filme Tom Vaughan-helmed Extraordinary Measures for CBS Films. O drama, que começou a filmar a 6 de Abril de 2009, e foi lançado a 22 de Janeiro de 2010, foi o primeiro filme a entrar em produção para a nova companhia. Russell interpretou Aileen Crowley, uma mãe que tenta construir uma vida doméstica normal para os seus filhos doentes enquanto o seu marido e um cientista não convencional correm contra o tempo para encontrar uma cura.
Russell estrelou na série Fox Running Wilde de 2010 a 2011.
De 2013 a 2018, estrelou na série dramática The Americans, interpretando Elizabeth Jennings, uma espiã russa disfarçada do KGB que vivia como americana na era da Guerra Fria dos anos 80. Apareceu em frente de Matthew Rhys, que retrata o marido e parceiro espião da sua personagem. Russell e Rhys tornaram-se parceiros na vida real durante este tempo. A série terminou após seis temporadas.
Em 2013, Russell estrelou o filme de terror de ficção científica Dark Skies e o filme de comédia romântica Austenland. Em 2014, Russell estrelou o filme de acção de ficção científica Dawn of the Planet of the Apes, uma sequela do filme Rise of the Planet of the Apes de 2011. Mais tarde estrelou como Serena Knight no filme histórico de guerra de 2016 Free State of Jones.
Em Julho de 2018, Russell foi anunciado para se juntar ao elenco do filme Star Wars: The Rise of Skywalker, que foi lançado a 20 de Dezembro de 2019. O filme reuniu-a com J.J. Abrams, com quem tinha trabalhado em Felicity and Mission: Impossível III.
Em Agosto de 2018, Russell foi anunciado para estrelar como Anna no primeiro renascimento da Broadway da peça de Lanford Wilson Burn This. As representações começaram em Março de 2019 no Hudson Theatre.