W 1608 r. angielski odkrywca kpt. John Smith dopłynął do Zatoki Chesapeake i pozostał tam przez kilka tygodni, aby sporządzić mapę linii brzegowej. Odnosząc się do krajobrazu wokół zatoki, Smith wykrzyknął: „Niebo i ziemia nigdy nie zgodziły się lepiej, by stworzyć miejsce do zamieszkania przez człowieka.”

W 1632 roku Cecilius Calvert otrzymał prawa do ziemi jako przystani, w której jego współwyznawcy rzymscy katolicy mogliby uciec od ograniczeń nałożonych na nich w Anglii. Pierwszy gubernator zastrzeżonej kolonii, Leonard Calvert, młodszy brat Ceciliusa, wylądował z ekspedycją założycielską na wyspie St. Clements w dolnym Potomacu w marcu 1634 roku. Pierwszą osadą i stolicą było St. Marys City. Świadomi błędów popełnionych przez pierwszych kolonistów Wirginii, osadnicy Marylandu, zamiast polować na złoto, zawarli pokój z miejscowymi rdzennymi Amerykanami i założyli farmy oraz punkty handlowe, początkowo na brzegach i wyspach dolnego Chesapeake. Do pracy na roli zatrudniali indenturowanych robotników, którzy pracowali zgodnie z warunkami ich przejścia, a od około 1639 roku także afrykańskich niewolników. Najważniejszą uprawą był tytoń. Drogi i miasta były nieliczne, a kontakt z wzorowanymi na angielskich dworach rezydencjami odbywał się głównie drogą wodną.

Rodzina Calvertów zadbała o wolność religijną w kolonii, która została sformalizowana przez Zgromadzenie Ogólne w 1649 roku w Akcie dotyczącym religii, później znanym jako Akt o tolerancji religijnej. Przyznawała ona wolność wyznania, ale tylko w granicach trynitarnego chrześcijaństwa. Była to jedna z najwcześniejszych ustaw o wolności religijnej, ograniczona do chrześcijan i uchylona w 1692 roku. Spory handlowe z anglikańską Wirginią i spory graniczne z kwakierską Pensylwanią i Delaware nie wpłynęły na tę tolerancję. Wzrost znaczenia purytan w Anglii (1648-60) spowodował tylko krótkie zamieszanie. Bunt protestantów w 1689 r. obalił urzędników własnościowych, co doprowadziło do przerwania rządów korony w królewskiej kolonii Maryland (1692-1715). W tym okresie Kościół Anglii został formalnie ustanowiony. W 1715 r. Maryland ponownie stał się kolonią własnościową Calvertów, którzy przeszli na protestantyzm. Mimo to Maryland pozostał przystanią dla dysydentów, którzy odrzucili sekciarskie rygory w innych koloniach.

Do lat 60. XVI w. protestancka większość w Maryland zaczęła żywić urazę do rzymskokatolickiego przywództwa kolonii w St. Marys City. Gdy centrum populacji przesunęło się na północ i zachód, stolica została przeniesiona do zdominowanego przez protestantów Anne Arundel Town (obecnie Annapolis) w 1694 roku. W 1729 roku zostało założone Baltimore. Dominująca w Maryland „partia wiejska” wcześnie oparła się brytyjskim wysiłkom, by zmusić kolonie do ponoszenia większych kosztów rządowych. Hrabstwo Frederick odrzuciło Stamp Act w 1765 roku, a w 1774 roku, rok po Boston Tea Party, statek załadowany herbatą został spalony w doku w Annapolis.

Długoletni spór między Marylandem a Pensylwanią o wspólną granicę został rozstrzygnięty w 1767 roku, kiedy Wielka Brytania uznała szerokość geograficzną 39°43′ N za granicę prawną. Granica ta została nazwana Linią Masona i Dixona dla jej geodetów. Następnie linia ta stała się tradycyjnym podziałem między Północą a Południem.

Marylandczycy brali czynny udział w rewolucji amerykańskiej. Maryland jest czasem nazywany „Old Line State” na cześć żołnierzy Marylandu, którzy służyli z gen. Jerzym Waszyngtonem. Należeli oni do najbardziej niezawodnych oddziałów w Armii Kontynentalnej i często otrzymywali trudne zadania; Waszyngton nazwał ich „Linią Maryland”. Kongres Kontynentalny, często przemieszczający się, aby uniknąć brytyjskich wojsk, spędził zimę w Baltimore. Pod koniec wojny zebrał się w Annapolis, gdzie przyjął rezygnację Waszyngtona z armii i ratyfikował Traktat Paryski (1783), który uznawał niepodległość kolonii.

Powojenne problemy obejmowały rozdysponowanie skonfiskowanego mienia lojalistów, walkę o papierowe pieniądze i umorzenie długów. Kontrowersje Marylandu z Wirginią w sprawie wykorzystania Potomaku i dolnej części Zatoki Chesapeake, które zaowocowały Compact z 1785 roku, doprowadziły do Konwencji Konstytucyjnej (1787), podobnie jak Konwencja z Annapolis z 1786 roku, na której Maryland nie był reprezentowany. Luther Martin wyróżnił się jako przedstawiciel Marylandu na Konwencji Konstytucyjnej. Maryland ratyfikował Konstytucję Stanów Zjednoczonych 28 kwietnia 1788 roku, jako siódmy stan, który to uczynił. Zrzekł się również terytorium i przekazał pieniądze na budynki publiczne, aby pomóc w utworzeniu Dystryktu Kolumbii (1791).