Tło: Zastosowaliśmy nieliniowy model immunokinetyczny do ilościowego porównania bezwzględnego wychwytu przeciwciał i obrotu w podskórnych ksenograftach LNCaP ludzkiego raka prostaty (PCa) dwóch radioznakowanych form humanizowanego przeciwciała monoklonalnego przeciwko antygenowi błonowemu specyficznemu dla prostaty (PSMA) J591 ((124)I-J591 i (89)Zr-J591). Używając modelu, zbadaliśmy wpływ dawki na krzywe aktywności czasowej uzyskane z pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) guza i osocza. Staraliśmy się również przewidzieć optymalny wskaźnik ukierunkowania (stosunek zintegrowanego stężenia aktywności guza do zintegrowanego stężenia aktywności osocza) dla radioimmunoterapii.

Metody: Tempo równowagi internalizacji przeciwciał i obrotu w guzach zostało wyprowadzone z obrazów PET do 96 h po wstrzyknięciu przy użyciu modelowania przedziałowego z nieliniowym współczynnikiem transferu. Dodatkowo, seryjnie obrazowaliśmy grupy myszy z guzami LNCaP, którym wstrzykiwano dawki przeciwciała (89)Zr-J591 w zakresie od nasycenia antygenem do nasycenia, aby zbadać przydatność zastosowania podejścia nieliniowego i wyprowadziliśmy stężenie w czasie (w μM∙godz.) podawanego znacznika w guzie jako funkcję podawanej dawki przeciwciała.

Wyniki: Porównanie (124)I-J591 i (89)Zr-J591 dało podobne, uzyskane na podstawie modelu, wartości całkowitego stężenia antygenu i szybkości internalizacji. Stała równowagi asocjacji (k a) była dwukrotnie wyższa dla (124)I, ale występowała ~dziesięciokrotnie większa szybkość wypływu (124)I z guza w porównaniu do (89)Zr. Wykresy radiotraktogramów związanych z powierzchnią i zinternalizowanych wskazują na podobne zachowanie do 24 h p.i. zarówno dla (124)I-J591, jak i (89)Zr-J591, przy czym efekt zróżnicowanego tempa klirensu staje się widoczny po około 35 h p.i. Oszacowanie obrotu kompleksu J591/PSMA wynosiło 3,9-90,5 × 10(12) (dla dawek od 60 do 240 μg) cząsteczek na godzinę na gram guza (20% receptorów zinternalizowanych na godzinę).

Wnioski: Stosując metody ilościowego modelu przedziałowego wykazano, że wskaźniki wiązania powierzchniowego i internalizacji są podobne dla obu form (124)I-J591 i (89)Zr-J591, zgodnie z oczekiwaniami. Duża różnica w szybkości usuwania radioaktywności z guza jest prawdopodobnie spowodowana różnicami w wychwytywaniu resztkowego cyrkonu i nieredukującego się jodu. Nasz model nieliniowy okazał się lepszy od konwencjonalnego modelu liniowego. To odkrycie i obliczony czas utrzymywania się aktywności w guzie mają ważne implikacje dla radioimmunoterapii i innych terapii opartych na przeciwciałach u pacjentów.