Russell apareció por primera vez en televisión a los 15 años como miembro del reparto del All-Nuevo Club de Mickey Mouse en el Canal Disney. Estuvo en el programa desde 1991 hasta 1994, abarcando las temporadas cuatro a seis.
En 1992, Russell apareció en Honey, I Blew Up the Kid y en 1993, tuvo un papel en la sitcom Boy Meets World como el personaje de la sobrina del Sr. Feeny. Russell apareció en Casado… con hijos en un episodio de 1995 («Radio Free Trumaine», producción 9.24). Posteriormente protagonizó varios papeles en el cine y la televisión, incluida la película para televisión de 1996 La seducción de la niñera. Ese año también tuvo un papel en la serie de telenovelas de corta duración Malibu Shores.
En 1994, Russell apareció como la «otra mujer» en el vídeo musical de Bon Jovi «Always». En 1997, apareció en dos episodios de Roar.
De 1998 a 2002, Russell protagonizó el personaje principal de la exitosa serie de WB Network Felicity. En 1999, ganó un Globo de Oro por el papel. El pelo largo y rizado de Russell era una de las características que definían a su personaje, y se especuló con que su cambio de peinado al principio de la segunda temporada de la serie había provocado una importante caída de los índices de audiencia de la misma.
Durante la emisión de la serie, Russell apareció en las películas Eight Days a Week, The Curve y Mad About Mambo, todas ellas con un estreno limitado en Norteamérica. Su siguiente papel fue en la película We Were Soldiers (2002), en la que interpretó a la esposa de un militar estadounidense durante la guerra de Vietnam. La película se estrenó dos meses antes de que finalizara la serie Felicity.
Cuando terminó Felicity, Russell se trasladó a Nueva York e hizo su debut en el teatro off-Broadway en 2004 en Fat Pig, de Neil LaBute. En 2005, regresó a la televisión y al cine, comenzando con una aparición en el telefilme de Hallmark Hall of Fame The Magic of Ordinary Days, la película teatral The Upside of Anger y la miniserie de televisión Into the West. Dirigiendo Misión: Imposible III en 2005, J. J. Abrams pidió a Russell que se uniera al reparto y ella aceptó. Se sometió a una prueba de pantalla para el papel de Lois Lane en Superman Returns, pero perdió el papel a favor de Kate Bosworth.
A mediados de 2006, Russell fue elegida para ser una celebridad portavoz de los cosméticos CoverGirl. En el verano de 2007, Russell apareció en The Keri Kronicles, una comedia de telerrealidad patrocinada por CoverGirl y que se emitía en MySpace; el programa se rodó en la casa de Russell en Manhattan y se centró en su vida. También en 2007, interpretó a Melody en la serie de la NBC Scrubs.
La siguiente película que protagonizó Russell fue Waitress, que supuso la cuarta vez que interpretaba a una mujer embarazada. Su actuación fue recibida positivamente por la crítica, con Michael Sragow de The Baltimore Sun escribiendo que la actuación de Russell tenía «carácter estético» y «maneja la ternura y la ferocidad con calor tranquilo». En 2007, Russell también interpretó papeles en Grimm Love (titulada Rohtenburg para su estreno en Alemania), en la que interpretaba a Katie Armstrong, una estudiante de posgrado que escribe su tesis sobre un infame caso de asesinato caníbal, y en el thriller The Girl in the Park.
La siguiente aparición de Russell fue en August Rush, estrenada en noviembre de 2007. También apareció en la portada de la revista Page Six del New York Post el 11 de noviembre de 2007. Russell apareció más tarde en Bedtime Stories. En una aparición en The View el 15 de diciembre de 2008, Russell dijo que consiguió el papel porque Jackie, la esposa de Adam Sandler, la había visto en Waitress y la sugirió para la película. Russell puso voz a la Mujer Maravilla en una película de animación directa a vídeo que se estrenó el 3 de marzo de 2009.
Russell protagonizó la película Extraordinary Measures, dirigida por Tom Vaughan, para CBS Films. El drama, que comenzó a rodarse el 6 de abril de 2009 y se estrenó el 22 de enero de 2010, fue la primera película que entró en producción para la nueva compañía. Russell interpretó a Aileen Crowley, una madre que intenta construir una vida hogareña normal para sus hijos enfermos mientras su marido y un científico poco convencional corren contra el tiempo para encontrar una cura.
Russell protagonizó la serie de Fox Running Wilde de 2010 a 2011.
De 2013 a 2018, protagonizó la serie dramática de FX The Americans, interpretando a Elizabeth Jennings, una espía rusa del KGB encubierta que vive como estadounidense en la época de la Guerra Fría de los años 80. Apareció junto a Matthew Rhys, que retrata al marido y compañero espía de su personaje. Russell y Rhys se hicieron socios en la vida real durante esta época. La serie terminó tras seis temporadas.
En 2013, Russell protagonizó la película de terror de ciencia ficción Dark Skies y la película de comedia romántica Austenland. En 2014, Russell protagonizó la película de acción de ciencia ficción Dawn of the Planet of the Apes, una secuela de la película de 2011 Rise of the Planet of the Apes. Más tarde protagonizó el papel de Serena Knight en la película de guerra histórica de 2016 Free State of Jones.
En julio de 2018, se anunció que Russell se había unido al reparto de la película Star Wars: El ascenso de Skywalker, que se estrenó el 20 de diciembre de 2019. La película la reunió con J.J. Abrams, con quien había trabajado en Felicity y Misión: Imposible III.
En agosto de 2018, se anunció que Russell protagonizaría el papel de Anna en la primera reposición en Broadway de la obra de Lanford Wilson Burn This. Las representaciones comenzaron en marzo de 2019 en el Hudson Theatre.